Een placebogecontroleerde evaluatie van een lage dosis lithiumcarbonaat bij patiënten met TBR1-gerelateerde neurocognitieve stoornissen (ESALIT)

TBR1 is een menselijk gen dat codeert voor een hersenspecifieke transcriptiefactor, die voornamelijk tot expressie komt in de exciterende neuronen van de neocortex. Het reguleert de ontwikkeling van axonale projectie en expressie van talrijke genen die betrokken zijn bij autismespectrumstoornissen (ASS) en verstandelijke beperking (ID). Recente vooruitgang bij de detectie en analyse van zeldzame varianten heeft het mogelijk gemaakt een groep genen te identificeren met sterk statistisch bewijs voor associatie met het risico op ASS, waaronder TBR1. Talrijke onderzoeken bij muizen hebben aangetoond dat heterozygote TBR1-muizen autistische kenmerken vertonen als tekortkomingen in sociale interactie, cognitieve flexibiliteit en associatief geheugen. Functionele analyses op menselijke cellijnen hebben aangetoond dat de novo afknottende varianten in TBR1 geïdentificeerd bij patiënten met sporadische ASS de transcriptionele repressieactiviteit, lokalisatie en homodimerisatie van TBR1-product verstoren.

In 2019 zijn in de literatuur slechts 12 single nucleotide varianten (SNV's) en enkele kopie-aantalvariaties (CNV's) waarbij TBR1 betrokken is, gerapporteerd en de klinische beschrijvingen waren slecht. Om details te geven over het fenotype dat verband houdt met TBR1-mutaties, hebben wij en anderen 25 nieuwe individuen verzameld met de novo TBR1 SNV en CNV, aangevuld met een overzicht van individuen die eerder in de literatuur zijn gerapporteerd. Bij 38 personen vertoonden ze allemaal ontwikkelingsachterstand (DD)/ID, variërend van mild tot ernstig, en 76% van hen vertoonde autistische kenmerken. Bij 85% van de personen werden bijkomende gedragsstoornissen waargenomen, voornamelijk aandachtstekort en agressief gedrag. Het natuurlijke beloop van patiënten met TBR1-variaties is echter niet goed bekend.

De ontwikkeling van RNA-Seq maakte een beter begrip mogelijk van de rol van de transcriptiefactor en onthulde dat Tbr1 de expressie van laag 6-markers als Wnt7b bevordert. Bij heterozygote en homozygote TBR1-mutante muizen hebben Fazel Darbandi et al (1) waargenomen dat de expressie van Wnt7b in corticale laag 6 is verminderd en dat neuronen een verminderde excitatoire en remmende synaptische dichtheid hebben. Ze toonden aan dat lithiumchloride en lithiumcarbonaat, WNT-signalerende agonisten, de dendritische stekels, de synaptische en axonale defecten in Tbr1layer5, Tbr1layer6 en Tbr1 constitutieve (Tbr1+/-) mutante muizen redden. Ze observeerden ook een verbetering van de sociale interacties bij muizen na behandeling met lithium. Deze resultaten suggereren een belangrijk en nieuw biologisch mechanisme dat ten grondslag ligt aan ASS en dat implicaties kan hebben voor de behandeling van patiënten met TBR1-varianten.

Bovendien is lithiumbehandeling al geëvalueerd bij patiënten met neurocognitieve stoornissen die geen verband houden met TBR1, waarbij een verbetering in het aanpassingsgedrag en de cognitieve functie werd aangetoond.

Vanaf vandaag zijn er alleen symptomatische behandelingen beschikbaar. Omdat lithium de neuronale activiteit bij muizen verhoogt en dus de symptomen van deze aandoening kan verbeteren, stellen we een klinische proef voor om de veiligheid en werkzaamheid van lithiumcarbonaat te bestuderen, gericht op patiënten met TBR1-gerelateerde aandoeningen, met specifieke en aangepaste eindpunten. Behandeling met lithiumcarbonaat zal worden toegediend na een observatieperiode van 6 tot 12 maanden, waardoor de stabiliteit van neurocognitieve afwijkingen kan worden vastgesteld.