局所進行および/または転移性固形腫瘍の患者におけるXNW27011の第1相、XNW27011の最初の研究

包含基準：

• フェーズ I (用量漸増)：

  1. 患者は、書面によるインフォームドコンセントを提供し、法的に認可された代表者によって同意が提供される場所を提供することができます。
  2. インフォームドコンセントフォームに署名したときの年齢以上の年齢。
  3. 組織学的または細胞学的に確認された、局所進行性または転移性固形腫瘍を患っており、標準治療が無効であるか、利用可能な標準治療に耐えられない、あるいは腫瘍に対して利用可能な標準治療がない患者。 進行性固形腫瘍には、胃および胃食道接合部腺癌、膵臓腺癌、食道腺癌、卵巣癌、肺癌、結腸直腸癌、および胆道癌が含まれるが、これらに限定されない。
  4. 登録は、CLDN18.2を発現する腫瘍を有する患者に限定されない。 ただし、患者は CLDN18.2 用の腫瘍組織切片を提供する必要があります。 表情確認。
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 2。
  6. 推定余命は12週間以上。
  7. 固形腫瘍の反応評価基準によって定義される少なくとも1つの測定可能な癌病変（Recistバージョン1.1）。

  8. 次の実験室の結果によって証明される適切な臓器機能：

     1. 絶対好中球数（ANC）≥1.5×109/l。
     2. 血小板数 ≥ 100 × 109/L。
     3. ヘモグロビン≥9.0g/dl。
     4. 総ビリルビン ≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN)。
     5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤1.5×ULN（肝臓転移が存在する場合、≤3×ULN）。
     6. クレアチニン クリアランス (Ccr) ≧ 60 mL/分 (修正コッククロフト ゴールト方程式を使用して計算)。
     7. QTC延長≤480ミリ秒（MS）（平均3つのスクリーニング心電図に基づく）（Fridericiaの補正式、QTCF = QT/（RR0.33）によって修正されたQTC間隔。
     8. 心エコー検査LVEF（左心室駆出率）≥50％。

  9. 出産能力のある女性患者は、研究中に非常に効果的な避妊法を使用することをいとわない、および最後の研究薬の最後の用量後少なくとも180日間。

     1. 出産の可能性は、初期を経験し、閉経後の基準を満たしていない女性として定義されます。これは、代替医学的原因のない月経がない、または永続的に滅菌されていない月経と定義されています（たとえば、二国間卵管閉塞/結合を受けました、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管切除術）。
     2. 非常に効果的な避妊方法とは、インプラント、注射剤、併用経口避妊薬、子宮内避妊具、性的禁欲などを一貫して正しく使用した場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます。精管切除されたパートナー。
  10. 妊娠の可能性のある女性の性的パートナーを持つ男性患者は、治験期間中および治験薬の最後の投与後180日間医学的に許容される避妊を行うことに同意する場合、対象となる資格がある。 性的禁欲、精管切除術、または殺精子剤を使用したコンドームの使用は、男性にとって医学的に許容される避妊方法です。 男性被験者は、治験治療の最終投与後180日間は精子を提供しないことに同意しなければならない。

フェーズⅡ（用量延長）：

1. 被験者は、書面によるインフォームドコンセント、または法的に権限を与えられた代理人によって同意が提供される場合には、喜んで提供することができます。
2. インフォームドコンセントフォームに署名する際の年齢は 18 歳以上。

3. 組織学的または細胞学的に確認された、局所進行性または転移性固形腫瘍を有し、標準治療が効果がなかった患者、または利用可能な標準治療に耐えられない患者、または利用可能な標準治療が存在しない患者。

   患者は、固形腫瘍の解剖学的位置によってグループ化されます。

   グループA：胃腺癌/胃食道接合腺癌。 グループB：膵臓腺癌。 グループC：卵巣癌。 グループD：食道腺癌、肺がん、結腸直腸癌、胆道癌を含む他の癌。

4. CLDN 18.2 を発現する腫瘍を有する患者のみが登録されます。 最近入手した患者の腫瘍サンプルは、中央検査室の IHC によって検査されます。 アーカイブされた腫瘍サンプルが利用できない場合、またはアーカイブされた腫瘍サンプルが CLDN18.2 発現の確認に不適切であるとみなされる場合、CLDN18.2 発現を確認するために腫瘍サンプルを取得するために新たな生検を実行する必要があります。
5. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス≤2。
6. 推定余命は12週間以上。
7. 固形腫瘍の反応評価基準によって定義される少なくとも1つの測定可能な癌病変（Recistバージョン1.1）。

8. 臓器の機能が適切であることは、次の検査結果によって証明されています。

   1. 絶対好中球数（ANC）≥1.5×109/l。
   2. 血小板数≥100×109/l。
   3. ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL。
   4. 合計ビリルビン≤1.5×通常（ULN）の上限。
   5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 1.5 × ULN (肝臓転移がある場合、≤ 3 × ULN)。
   6. クレアチニン クリアランス (Ccr) ≧ 50 mL/分 (修正された Cockcroft-Gault 方程式を使用して計算)。
   7. ≤ 480 ミリ秒 (ms) までの QTc 延長 (3 回のスクリーニング心電図の平均に基づく) (フリデリシアの補正式によって補正された QTc 間隔、QTcF = QT/(RR0.33)。
   8. 心エコー検査LVEF（左心室駆出率）≥50％。

9. 出産可能性のある女性患者は、研究中および研究薬の最後の投与後少なくとも180日間、非常に効果的な避妊法を使用する意思があります。

   1. 出産の可能性は、初期を経験し、閉経後の基準を満たしていない女性として定義されます。これは、代替医学的原因のない月経がない、または永続的に滅菌されていない月経と定義されています（たとえば、二国間卵管閉塞/結合を受けました、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管切除術）。
   2. 避妊の非常に効果的な方法は、インプラント、注射剤、経口避妊薬、組織内装置、性的禁欲、または性的禁欲、または組み合わせた故障率（つまり、年間<1％）をもたらす場合（つまり、年間<1％<1％）と定義されます。血管環化されたパートナー。
10. 出産可能性のある女性の性的パートナーを持つ男性患者は、研究薬の最後の用量後180日間医学的に許容される避妊を使用することに同意した場合、含める資格があります。 性的禁欲、精管切除、または精子剤で使用されるコンドームは、男性の医学的に許容される避妊法です。 男性の被験者は、研究治療の最後の用量の180日後に精子を寄付しないことに同意しなければなりません。

除外基準:

• フェーズI（用量エスカレーション）：

  1. ヒト化またはキメラ抗体を含むモノクローナル抗体に対する以前の重度のアレルギー反応または不耐性。
  2. トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼ阻害剤ベースのADCに対する以前の重度のアレルギー反応または不耐性（例：FAM-Trastuzumab Deruxtecan-Nxki、Sacituzumab Govitecan-Hziy、Irinotecan、Topotecan）、またはXnW27011形成の励起施設。

  3. 過去または現在、以下の病状のいずれかを患っている。

     1. 後天性または先天性免疫不全疾患または臓器移植。
     2. -過去の心筋梗塞（初回投与前6か月以内）、初回投与前12か月以内のうっ血性心不全による入院、重度または不安定狭心症、冠動脈または末梢動脈バイパス移植術、ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードIIIまたはIVの心臓失敗、制御不能な高血圧（収縮期血圧 ≥ 160 mmHg および/または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg） 休む）。
     3. 被験者の安全性を深刻に危険にさらすか、活動性胃腸出血、活動的な消化性潰瘍、腸閉塞、腸内麻痺、腸内線維症、肺線維症、腎不全、および糖尿病（HBA1C> C> CONTROLLED糖尿病など）などのテストの完了に影響を与える併用疾患8％）。
     4. -制御不能な原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の病歴、または現在罹患している患者。ただし、研究者が患者の疾患が安定化しているか、局所治療が終了していると信じている場合を除く。
     5. -XNW27011の初回投与前の6か月以内に、脳卒中または頭蓋内出血を含む重大な脳血管疾患/イベントの病歴。
     6. 制御が困難な過去または現在の精神疾患。
     7. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、梅毒感染、または活性B型肝炎またはC感染。 注：梅毒感染は、治療を必要とする活性梅毒または潜在性梅毒を指します。
     8. -XNW27011の初回投与前の2週間以内に全身治療が必要な活動性感染症を患っている患者。
     9. ドレナージまたは他の方法では制御できない、臨床的に重要な 3 番目の間隔 (治療医師が判断した大量の胸水または腹水)。
     10. NCI-CTCAE V5.0（脱毛症を除く）ごとに、まだGrade 0または1に回復していない以前の抗腫瘍治療から有害事象があります。

  4. 治療歴:

     1. XNW27011の初回投与前の4週間以内に他の薬剤の臨床試験に参加したことのある患者。
     2. XNW27011の最初の用量の前に3週間以内に抗腫瘍療法（化学療法、放射線療法、免疫療法、または生物療法）を受けた、または2週間以内に小分子標的療法、抗腫瘍薬用ハーブ、または独自の中国の伝統薬を受けた。または、2週間以内に骨転移の緩和放射線療法を受けた、または6週間以内にニトロソーレアスまたはマイトマイシンCを受けた。
     3. 腫瘍生検、穿刺などを除き、XNW27011の最初の用量の4週間前に主要な外科的または介入治療を受けました。
     4. 長期間の全身ステロイド療法を受けている（1日あたり20 mg以上のプレドニゾンまたは同等のプレドニゾンを7日間以上）。 (7 日以内の短期使用、または XNW27011 の初回投与前の 2 週間以上のステロイド療法中止を選択できます)。
     5. XNW27011の最初の用量の4週間前にライブワクチンを受けたか、研究期間中にライブワクチンを服用する計画を立てました。
     6. XNW27011の最初の用量の前に、CYP3A4の強力な阻害剤またはCYP2D6の強力な阻害剤またはCYP2D6の強力な阻害剤または5人の半減期（どちらかが短いか）を阻害剤またはインデューサーの強力な阻害剤を受けました。
  5. 妊娠または母乳育児の女性、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査結果が陽性である女性（不妊症の女性患者は妊娠検査を受ける必要はありません。たとえば、子宮摘出術、両側卵管閉塞/結紮、両側性患者患者炭化摘出術、または過去の両側卵巣摘出術、または切除または無月経症の女性≥12か月以上）。
  6. コンプライアンスが不十分で、研究手順を完了するために協力することが期待されていない患者、または研究者による臨床研究に参加するのに適さないとみなされる患者。 フェーズⅱ（用量延長）：
  1. 過去に重度のアレルギー反応またはヒト化抗体またはキメラ抗体を含むモノクローナル抗体に対する不耐症。
  2. トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼ阻害剤ベースのADCに対する以前の重度のアレルギー反応または不耐性（例：FAM-Trastuzumab Deruxtecan-Nxki、Sacituzumab Govitecan-Hziy、Irinotecan、Topotecan）、またはXnW27011形成の励起施設。

  3. 過去または現在、次のいずれかの病状がある：

     1. 後天性または先天性の免疫不全疾患、または臓器移植。
     2. -過去の心筋梗塞（初回投与前6か月以内）、初回投与前12か月以内のうっ血性心不全による入院、重度または不安定狭心症、冠動脈または末梢動脈バイパス移植術、ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードIIIまたはIVの心臓失敗、制御不能な高血圧（収縮期血圧 ≥ 160 mmHg および/または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg） 休む）。
     3. 活動性胃腸出血、活動性消化性潰瘍、腸閉塞、腸麻痺、間質性肺炎、肺線維症、腎不全、コントロール不良の糖尿病（HbA1c>など）など、被験者の安全を著しく危険にさらす、または研究の完了に影響を与える併発疾患8％）。
     4. 以前または現在、制御不能な原発性または転移した脳腫瘍に苦しんでいるが、調査官は、患者で病気が安定している、または局所治療が終了したと考えていることを除いて。
     5. -XNW27011の初回投与前の6か月以内に、脳卒中または頭蓋内出血を含む重大な脳血管疾患/イベントの病歴。
     6. コントロールが難しい過去または現在の精神疾患。

     7. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、梅毒感染、または活性B型肝炎またはC感染。

        注：梅毒感染は、治療を必要とする活性梅毒または潜在性梅毒を指します。

     8. XNW27011の最初の用量の2週間以内に全身治療を必要とする活性感染症を患っている患者。
     9. -適切に切除された非黒色腫皮膚がん、治癒治療された原位置疾患、および治癒治療された他の固形腫瘍を除く、5年以内に複数の原発性悪性腫瘍を患っている。
     10. 排水またはその他の方法で制御できない臨床的に有意な3番目の間隔（治療医の治療によって判断された胸膜液または腹水が大量にある）。
     11. NCI-CTCAE V5.0（脱毛症を除く）ごとに、まだGrade 0または1に回復していない以前の抗腫瘍治療から有害事象があります。

  4. 治療の歴史：

     1. 以前にADCまたはCAR-T標的CLDN18.2で治療された患者、またはXNW27011の最初の用量の4週間以内に他の薬物の臨床試験に参加した患者。
     2. XNW27011の初回投与前に3週間以内に抗腫瘍療法（化学療法、放射線療法、免疫療法または生物学的療法）を受けた、または2週間以内に小分子標的療法、抗腫瘍薬草、または独自の中国伝統薬を受けた、または骨転移に対する緩和放射線療法を2週間以内に受けた、または6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシンCを受けた。
     3. -XNW27011の初回投与前の4週間以内に大規模な外科的治療または介入治療を受けている（腫瘍生検、穿刺などを除く）。
     4. 全身性ステロイド療法を長期間投与されました（プレドニゾン/日20 mg以上、または7日以上相当）。 （XNW27011の最初の用量の2週間前に7日間またはステロイド療法の離脱の短期的な使用を選択できます）。
     5. XNW27011ORの最初の用量の4週間前にライブワクチンを受け取り、研究期間中にライブワクチンを服用する予定でした。
     6. -XNW27011の初回投与前の2週間以内、または阻害剤または誘導剤の5半減期（いずれか短い方）以内に、CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤、またはCYP2D6の強力な阻害剤の投与を受けた。
  5. 妊娠または母乳育児の女性、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査結果が陽性である女性（不妊症の女性患者は妊娠検査を受ける必要はありません。たとえば、子宮摘出術、両側卵管閉塞/結紮、両側性患者患者炭化摘出術、または過去および切除または無月経症の女性における両側卵巣摘出術≥12か月以上）。
  6. コンプライアンスが不十分で、研究手順を完了するために協力することが期待されていない患者、または研究者による臨床研究に参加するのに適さないとみなされる患者。