En fas I/Ⅱ, första-i-mänsklig studie av XNW27011 i patienter med lokalt avancerade och/eller metastaserande solida tumörer

Inkluderingskriterier:

• Fas I (dosökning) ：

  1. Patienter är villiga och kan ge skriftligt informerat samtycke eller där samtycke ges av lagligt auktoriserade representanter.
  2. Ålder ≥18 år när du undertecknar formuläret för informerat samtycke.
  3. Patienter med en histologiskt eller cytologiskt bekräftad, lokalt avancerad eller metastatisk fast tumör, som har misslyckats med standardterapi eller är outhärdlig för tillgänglig standardterapi, eller det finns ingen tillgänglig standardterapi för tumören. De avancerade fasta tumörerna inkluderar men är inte begränsade till gastriska och gastroesofageala korsning adenokarcinom, bukspottkörteladenokarcinom, matstrupen adenokarcinom, äggstockscancer, lungcancer, kolorektal cancer, och biliär traktcancer.
  4. Registreringen är inte begränsad till patienter med tumör som uttrycker CLDN18.2. Patienter måste dock tillhandahålla tumörvävnadssnitt för CLDN18.2 uttrycksbekräftelse.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2.
  6. Uppskattad livslängd> 12 veckor.
  7. Minst en mätbar cancerskada enligt definitionen av Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST version 1.1).

  8. Adekvat organfunktion, bevisad av följande laboratorieresultat:

     1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
     2. Trombocytantal ≥ 100 × 109/L.
     3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
     4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN).
     5. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 1,5 × uln (om levermetastaser finns, ≤ 3 × uln).
     6. Kreatininclearance (Ccr) ≥60 ml/minut beräknat med den modifierade Cockcroft-Gault-ekvationen.
     7. QTc-förlängning till ≤480 millisekunder (ms) (baserat på genomsnittet av 3 screeningelektrokardiogram) (QTc-intervall korrigerat med Fridericias korrigeringsformel, QTcF = QT/(RR0.33).
     8. Ekokardiografisk LVEF (vänster ventrikulär ejektionsfraktion) ≥ 50%.

  9. Kvinnliga patienter med barnfödelsepotential, som är villiga att använda en mycket effektiv metod för födelsekontroll under studien, och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.

     1. Fertilitet definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och inte uppfyller kriterierna för postmenopausal, vilket definieras som de senaste 12 månaderna utan mens utan alternativ medicinsk orsak eller permanent steriliserad (t.ex. har genomgått bilateral tubal ocklusion/ligering, hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi).
     2. En mycket effektiv metod för födelsekontroll definieras som en som resulterar i en låg felfrekvens (dvs <1% per år) när den används konsekvent och korrekt, såsom implantat, injicerbara, kombinerade orala preventivmedel, intrauterina enheter, sexuell abstinens eller korrekt eller en vasektomiserad partner.
  10. Manliga patienter med kvinnliga sexuella partners i fertil ålder är berättigade till inkludering om de går med på att använda medicinskt godtagbar preventivmedel under studien och i 180 dagar efter den sista dosen av studiemedicinen. Sexuell avhållsamhet, vasektomi eller en kondom som används tillsammans med en spermiedödande medel är medicinskt acceptabla preventivmedel för män. Manliga försökspersoner måste gå med på att inte donera spermier under en period av 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

FAS Ⅱ (DOSFÖRlängning):

1. Försökspersoner är villiga och kan ge skriftligt informerat samtycke eller där samtycke ges av lagligt auktoriserade representanter.
2. Ålder ≥18 år när du undertecknar formuläret för informerat samtycke.

3. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade, lokalt avancerade eller metastatiska fasta tumörer, som har misslyckats med standardterapi, eller är outhärdliga för tillgänglig standardterapi, eller för vilken det inte finns någon tillgänglig standardterapi.

   Patienter grupperas efter anatomiska platser av fasta tumörer:

   Grupp A: gastriskt adenokarcinom/gastroesofageal junction adenokarcinom. Grupp B: bukspottkörteladenokarcinom. Grupp C: äggstockscancer. Grupp D: annan cancer inklusive adenokarcinom i matstrupen, lungcancer, kolorektal cancer och gallvägscancer.

4. Endast patienter med tumör som uttrycker CLDN 18.2 kommer att registreras. De senast tillgängliga tumörproverna från patienter kommer att undersökas av IHC på ett centralt laboratorium. Om inga arkiverade tumörprover är tillgängliga eller de arkiverade tumörproverna bedöms vara olämpliga för bekräftelse av CLDN18.2-uttryck, måste en ny biopsi utföras för att få tumörprovet till bekräftelse av CLDN18.2-uttryck.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2.
6. Beräknad livslängd > 12 veckor.
7. Åtminstone en mätbar cancerskada enligt definitionen av svarsutvärderingskriterierna i solida tumörer (Recist version 1.1).

8. Tillräcklig organfunktion, bevisad av följande laboratorieresultat:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Trombocytantal ≥ 100 × 109/L.
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × den övre gränsen för normal (ULN).
   5. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 1,5 × uln (om levermetastaser finns, ≤ 3 × uln).
   6. Kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/minut beräknat med den modifierade Cockcroft-Gault-ekvationen.
   7. QTC -förlängning till ≤ 480 millisekund (MS) (baserat på genomsnittet av 3 screening av elektrokardiogram) (QTC -intervall korrigerat med Fridericias korrigeringsformel, QTCF = QT/(RR0.33).
   8. Ekokardiografisk LVEF (vänster ventrikulär ejektionsfraktion) ≥ 50 %.

9. Kvinnliga patienter med barnfödelsepotential, som är villiga att använda en mycket effektiv metod för födelsekontroll under studien och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering.

   1. Barnfödelsepotential definieras som alla kvinnor som har upplevt menark och inte uppfyller kriterierna för postmenopausal, som definieras som de senaste 12 månaderna utan menstruation utan alternativ medicinsk orsak eller permanent steriliserad (t.ex. har genomgått bilateral tubal ocklusion/ligering, Hysterektomi, bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi).
   2. En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs <1 % per år) när den används konsekvent och korrekt, såsom implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, intrauterina enheter, sexuell avhållsamhet eller en vasektomerad partner.
10. Manliga patienter med kvinnliga sexuella partners med barnfödelsepotential är berättigade till inkludering om de går med på att använda medicinskt acceptabel födelsekontroll under 180 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Sexuell avhållsamhet, vasektomi eller en kondom som används med spermicid är medicinskt acceptabla födelsekontrollmetoder för män. Manliga försökspersoner måste gå med på att inte donera spermier under en period av 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandling.

Uteslutningskriterier:

• FAS I (DOSESKALERING):

  1. Tidigare allvarlig allergisk reaktion eller intolerans mot en monoklonal antikropp, inklusive humaniserade eller chimära antikroppar.
  2. Tidigare svår allergisk reaktion eller intolerans mot topoisomeras I-hämmare eller topoisomerasinhibitor-baserad ADC (t.ex. fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotecan, topotecan) eller någon excipient i xnw27011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011011010110101010101010101010101010101010101070107010701 anläggningar.

  3. Har något av följande medicinska tillstånd tidigare eller för närvarande:

     1. Förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar eller organtransplantation.
     2. Tidigare hjärtinfarkt (inom 6 månader före den första administrationen), sjukhusvistelse för kongestiv hjärtsvikt inom 12 månader före den första administrationen, allvarlig eller instabil angina, koronar eller perifera artäromkoppling, New York Heart Association (NYHA) Grad ⅲ eller IV Heart Heart Misslyckande, okontrollerbar hypertoni (systolisk BP ≥ 160 mmHg och/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg i vila).
     3. Samtidiga sjukdomar som allvarligt äventyrar patientens säkerhet eller påverkar slutförandet av testerna, såsom aktiv gastrointestinal blödning, aktivt magsår, tarmobstruktion, tarmförlamning, interstitiell lunginflammation, lungfibros, njursvikt och okontrollerad diabetes(HbA1c> 8 %).
     4. Historik med eller för närvarande lider av okontrollerade primära eller metastaserade hjärntumörer, förutom att utredaren tror att sjukdomen har stabiliserats hos patienter, eller vars lokala behandling har avslutats.
     5. Historia med betydande cerebrovaskulär sjukdom/händelse, inklusive stroke eller intrakraniell blödning, inom 6 månader före den första dosen av XNW27011.
     6. Tidigare eller nuvarande psykisk sjukdom som är svår att kontrollera.
     7. Humant immunbristvirus (HIV)-infektion, syfilisinfektion eller aktiv hepatit B- eller C-infektion. Obs: Syfilisinfektion avser aktiv syfilis eller latent syfilis som kräver behandling.
     8. Patienter som har aktiva infektioner som krävde systemisk behandling inom 2 veckor före den första dosen av XNW27011.
     9. Kliniskt signifikant tredje avstånd (stor mängd pleuralvätska eller ascites, bedömd av behandlande läkare) som är okontrollerbar genom dränering eller andra metoder.
     10. Med någon biverkning från tidigare antitumörbehandlingar som ännu inte har återhämtat sig till grad 0 eller 1 per NCI-CTCAE V5.0 (utom Alopecia).

  4. Behandlingshistorik:

     1. Patienter som tidigare har deltagit i kliniska prövningar av andra läkemedel inom fyra veckor före den första dosen av XNW27011.
     2. Fick antitumörbehandling (kemoterapi, strålbehandling, immunologisk terapi eller biologisk terapi) inom 3 veckor, före den första dosen av XNW27011, eller fick småmolekylärt riktad terapi, antitumörmedicinsk ört eller patentskyddade traditionella kinesiska läkemedel inom 2 veckor, eller fått palliativ strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, eller fått nitrosoureas eller mitomycin C inom 6 veckor.
     3. Fick stora kirurgisk eller interventionell behandling inom fyra veckor före den första dosen av XNW27011, med undantag av tumörbiopsi, punktering, etc.
     4. Fick systemisk steroidbehandling under lång tid (≥20 mg prednison/dag eller motsvarande i >7 dagar). (Korttidsanvändning på högst 7 dagar eller utsättande av steroidbehandling längre än 2 veckor före den första dosen av XNW27011 kan väljas).
     5. Fick levande vacciner inom fyra veckor före den första dosen av XNW27011 eller planerar att ta något levande vaccin under studieperioden.
     6. Fick starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, eller starka hämmare av CYP2D6 inom 2 veckor eller fem halveringstider (beroende på vad som är kortare) av hämmaren eller induceraren före den första dosen av XNW27011.
  5. Kvinnor som är gravida eller ammar eller kvinnor vars serumgraviditetstestresultat är positiva under screeningperioden (kvinnliga patienter som är infertila behöver inte genomgå ett graviditetstest, t.ex. kvinnliga patienter som genomgick hysterektomi, bilateral tubal ocklusion/ ligering, bilateral Salpingectomy, eller bilateral oophorektomi tidigare, eller kvinnor med resektion eller amenoré ≥12 månader).
  6. Patienter som har dålig följsamhet och inte förväntas samarbeta för att slutföra studieprocedurerna, eller som bedöms vara olämpliga att delta i den kliniska forskningen av utredaren. FAS Ⅱ (DOSFÖRlängning):
  1. Tidigare svår allergisk reaktion eller intolerans mot en monoklonal antikropp, inklusive humaniserade eller chimära antikroppar.
  2. Tidigare allvarlig allergisk reaktion eller intolerans mot Topoisomerase I-hämmare eller Topoisomerase-hämmare-baserad ADC (t.ex.: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, Irinotecan, Topotecan) eller något hjälpämne i XNW2-formen.

  3. Att ha något av följande medicinska tillstånd tidigare eller nutid:

     1. Förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar eller organtransplantation.
     2. Tidigare hjärtinfarkt (inom 6 månader före den första administrationen), sjukhusvistelse för kongestiv hjärtsvikt inom 12 månader före den första administrationen, allvarlig eller instabil angina, koronar eller perifera artäromkoppling, New York Heart Association (NYHA) Grad ⅲ eller IV Heart Heart Misslyckande, okontrollerbar hypertoni (systolisk BP ≥ 160 mmHg och/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg i vila).
     3. Samtidiga sjukdomar som allvarligt kommer att äventyra subjektets säkerhet eller påverka genomförandet av studien, såsom aktiv gastrointestinal blödning, aktivt magsår, tarmobstruktion, tarmförlamning, interstitiell lunginflammation, lungfibros, njursvikt och okontrollerad diabetes (HBA1C> 8%).
     4. Tidigare eller för närvarande lider av okontrollerbara primära eller metastaserade hjärntumörer, förutom att utredaren tror att sjukdomen har stabiliserats hos patienter, eller vars lokala behandling har avslutats.
     5. Historik av betydande cerebrovaskulär sjukdom/händelse, inklusive stroke eller intrakraniell blödning, inom 6 månader före den första dosen av XNW27011.
     6. Tidigare eller nuvarande psykisk sjukdom som är svår att kontrollera.

     7. Humant immunbristvirus (HIV)-infektion, syfilisinfektion eller aktiv hepatit B- eller C-infektion.

        Obs: Syfilisinfektion hänvisar till aktiv syfilis eller latent syfilis som kräver behandling.

     8. Patienter som har aktiva infektioner som krävde systemisk behandling inom 2 veckor före den första dosen av XNW27011.
     9. Har flera primära maligniteter inom 5 år, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom och andra solida tumörer kurativt behandlade.
     10. Kliniskt signifikant tredje avstånd (stor mängd pleuralvätska eller ascites, bedömd av behandlande läkare) som är okontrollerbar genom dränering eller andra metoder.
     11. Med någon biverkning från tidigare antitumörbehandlingar som ännu inte har återhämtat sig till grad 0 eller 1 per NCI-CTCAE V5.0 (utom Alopecia).

  4. Behandlingshistorik:

     1. Patienter som tidigare har behandlats med ADC eller CAR-T inriktat på CLDN18.2, eller deltagit i kliniska prövningar av andra läkemedel inom 4 veckor före den första dosen av XNW27011.
     2. Fick antitumörbehandling (kemoterapi, strålbehandling, immunologisk terapi eller biologisk terapi) inom 3 veckor, före den första dosen av XNW27011, eller fick småmolekylärt riktad terapi, antitumörmedicinsk ört eller proprietära kinesiska traditionella läkemedel inom 2 veckor, eller fick palliativ strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, eller fått nitrosoureas eller mitomycin C inom 6 veckor.
     3. Har fått större kirurgisk eller interventionell behandling inom 4 veckor före den första dosen av XNW27011, med undantag för tumörbiopsi, punktering etc.
     4. Mottagen systemisk steroidterapi under en lång tid (≥20 mg prednison/dag eller motsvarande i> 7 dagar). (Kortvarig användning av högst sju dagar eller steroidterapi-uttag längre än 2 veckor före den första dosen av XNW27011 kan väljas).
     5. Mottagna levande vacciner inom fyra veckor före den första dosen av XNW27011 eller planerade att ta något levande vaccin under studieperioden.
     6. Fick starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, eller starka hämmare av CYP2D6 inom 2 veckor eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av hämmaren eller induceraren före den första dosen av XNW27011.
  5. Kvinnor som är gravida eller ammar eller kvinnor vars serumgraviditetstestresultat är positiva under screeningperioden (kvinnliga patienter som är infertila behöver inte genomgå ett graviditetstest, t.ex. kvinnliga patienter som genomgick hysterektomi, bilateral tubal ocklusion/ligering, bilateral Salpingectomy eller bilateral oophorektomi tidigare och kvinnor med resektion eller amenoré ≥12 månader).
  6. Patienter som har dålig följsamhet och inte förväntas samarbeta för att slutföra studieprocedurerna, eller som bedöms vara olämpliga att delta i den kliniska forskningen av utredaren.