Uno studio di fase I/ⅱ, primo in umano di XNW27011 in pazienti con tumori solidi localmente avanzati e/o metastatici

Criteri di inclusione:

• Fase I (aumento della dose):

  1. I pazienti sono disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto o laddove il consenso è fornito da rappresentanti legalmente autorizzati.
  2. Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
  3. Pazienti con un tumore solido localmente avanzato o metastatico, confermato istologicamente o citologicamente, che ha fallito con la terapia standard o è intollerabile alla terapia standard disponibile, o non esiste una terapia standard disponibile per il tumore. I tumori solidi avanzati includono, ma non sono limitati a, adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea, adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma esofageo, cancro ovarico, cancro del polmone, cancro del colon-retto e cancro del tratto biliare.
  4. L'arruolamento non è limitato ai pazienti con tumore che esprime CLDN18.2. Tuttavia, i pazienti sono tenuti a fornire sezioni di tessuto tumorale per CLDN18.2 conferma dell'espressione.
  5. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2.
  6. Aspettativa di vita stimata> 12 settimane.
  7. Almeno una lesione tumorale misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (versione RECIST 1.1).

  8. Funzione di organi adeguati, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio:

     1. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
     2. Conte di piastrine ≥ 100 × 109/L.
     3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl.
     4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × Il limite superiore di normale (ULN).
     5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 3 × ULN).
     6. Clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/minuto calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata.
     7. Prolungamento del QTc a ≤480 millisecondi (ms) (basato sulla media di 3 elettrocardiogrammi di screening) (intervallo QTc corretto dalla formula di correzione di Fridericia, QTcF = QT/(RR0,33).
     8. LVEF ecocardiografico (frazione di eiezione ventricolare sinistra) ≥ 50%.

  9. Pazienti di sesso femminile in età fertile, disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

     1. Il potenziale di gravidanza è definito come qualsiasi femmina che ha sperimentato menarca e non soddisfa i criteri per le postmenopausa, che è definita come negli ultimi 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa o sterilizzata permanente isterectomia, ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale).
     2. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè <1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o un partner vasectomizzato.
  10. I pazienti di sesso maschile con partner sessuali femminili in età fertile sono idonei all'inclusione se accettano di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza sessuale, la vasectomia o l'uso del preservativo con uno spermicida sono metodi anticoncezionali accettabili dal punto di vista medico per i maschi. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma per un periodo di 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

FASE Ⅱ (ESTENSIONE DELLA DOSE):

1. I soggetti sono disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto o laddove il consenso è fornito da rappresentanti legalmente autorizzati.
2. Età ≥18 anni quando si firma il modulo di consenso informato.

3. Pazienti con tumori solidi istologicamente o citologicamente confermati, localmente avanzati o metastatici, che non sono riusciti alla terapia standard o sono intollerabili per la terapia standard disponibile o per i quali non esiste una terapia standard disponibile.

   I pazienti sono raggruppati in base alla localizzazione anatomica dei tumori solidi:

   Gruppo A: adenocarcinoma gastrico/giunzione gastroesofagea adenocarcinoma. Gruppo B: adenocarcinoma pancreatico. Gruppo C: cancro ovarico. Gruppo D: Altro cancro tra cui esofago adenocarcinomi, carcinoma polmonare, carcinoma del colon -retto e carcinoma del tratto biliare.

4. Verranno arruolati solo i pazienti con tumore che esprimono CLDN 18.2. I campioni tumorali disponibili più recentemente di pazienti saranno esaminati da IHC in un laboratorio centrale. Se non sono disponibili campioni di tumore archiviati o i campioni di tumore archiviati sono considerati inappropriati per la conferma dell'espressione di Cldn18.2, è necessario eseguire una nuova biopsia per ottenere il campione tumorale alla conferma dell'espressione di Cldn18.2.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Aspettativa di vita stimata> 12 settimane.
7. Almeno una lesione tumorale misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Recist versione 1.1).

8. Funzione organica adeguata, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio:

   1. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L.
   3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl.
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN).
   5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 3 × ULN).
   6. Clearance di creatinina (CCR) ≥50 ml/minuto Calcolato usando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata.
   7. Prolungamento del QTc a ≤ 480 millisecondi (ms) (basato sulla media di 3 elettrocardiogrammi di screening) (intervallo QTc corretto dalla formula di correzione di Fridericia, QTcF = QT/(RR0,33).
   8. LVEF ecocardiografica (frazione di eiezione ventricolare sinistra) ≥ 50%.

9. Pazienti di sesso femminile in età fertile, disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   1. Il potenziale di gravidanza è definito come qualsiasi femmina che ha sperimentato menarca e non soddisfa i criteri per le postmenopausa, che è definita come negli ultimi 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa o sterilizzata permanente isterectomia, ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale).
   2. Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè <1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o un partner vasectomizzato.
10. I pazienti di sesso maschile con partner sessuali femminili di potenziale di gravidanza sono idonei per l'inclusione se accettano di utilizzare il controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico per 180 giorni dopo l'ultima dose di farmaci per lo studio. L'astinenza sessuale, la vasectomia o un preservativo usato con uno spermicida sono metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico per i maschi. I soggetti maschi devono concordare di non donare lo sperma per un periodo di 180 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.

Criteri di esclusione:

• Fase I (escalation della dose) ：

  1. Precedenti gravi reazioni allergiche o intolleranza a un anticorpo monoclonale, inclusi anticorpi umanizzati o chimerici.
  2. Precedente reazione allergica grave o intolleranza all'inibitore della topoisomerasi I o all'ADC basato su un inibitore della topoisomerasi (ad esempio: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, Irinotecan, Topotecan) o qualsiasi eccipiente nella formulazione XNW27011.

  3. Avere una delle seguenti condizioni mediche in passato o attualmente:

     1. Malattie di immunodeficienza acquisita o congenita o trapianto di organi.
     2. Pregresso infarto miocardico (entro 6 mesi prima della prima somministrazione), ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia entro 12 mesi prima della prima somministrazione, angina grave o instabile, bypass coronarico o arterioso periferico, cardiopatia di grado Ⅲ o IV della New York Heart Association (NYHA) insufficienza, ipertensione incontrollabile (pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg a riposo).
     3. Malattie concomitanti che metteranno seriamente a repentaglio la sicurezza del soggetto o influenzeranno il completamento dei test, come sanguinamento gastrointestinale attivo, ulcera peptica attiva, ostruzione intestinale, paralisi intestinale, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, insufficienza renale e diabete non controllato (HbA1c> 8%).
     4. Storia di o attualmente affetto da tumori cerebrali primari o metastatici incontrollati, tranne nel caso in cui lo sperimentatore ritenga che la malattia sia stata stabilizzata nei pazienti o il cui trattamento locale sia terminato.
     5. Storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, incluso ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose di XNW27011.
     6. Malattia mentale passata o attuale che è difficile da controllare.
     7. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infezione da sifilide o infezione attiva da epatite B o C. Nota: l'infezione da sifilide si riferisce alla sifilide attiva o alla sifilide latente che richiede un trattamento.
     8. Pazienti che presentano infezioni attive che hanno richiesto un trattamento sistemico entro 2 settimane prima della prima dose di XNW27011.
     9. Spaziatura del terzo clinicamente significativa (grande quantità di liquido pleurico o ascite, a giudizio del medico curante) che non è controllabile mediante drenaggio o altri metodi.
     10. Presentare qualsiasi evento avverso derivante da precedenti trattamenti antitumorali che non sono ancora tornati al grado 0 o 1 secondo NCI-CTCAE v5.0 (eccetto alopecia).

  4. Storia del trattamento:

     1. I pazienti che hanno precedentemente partecipato a studi clinici di altri farmaci entro 4 settimane prima della prima dose di XNW27011.
     2. Ha ricevuto una terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, terapia immunologica o terapia biologica) entro 3 settimane, prima della prima dose di XNW27011, o ha ricevuto una terapia a bersaglio molecolare di piccole dimensioni, erbe medicinali antitumorali o medicinali tradizionali cinesi brevettati entro 2 settimane, o hanno ricevuto radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 2 settimane, o hanno ricevuto nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane.
     3. Ha ricevuto un trattamento chirurgico o interventistico importante entro 4 settimane prima della prima dose di XNW27011, ad eccezione della biopsia del tumore, della puntura, ecc.
     4. Ha ricevuto terapia steroidea sistemica per un lungo periodo di tempo (≥20 mg di prednisone/die o equivalente per >7 giorni). (È possibile selezionare l'uso a breve termine non superiore a 7 giorni o la sospensione della terapia steroidea per più di 2 settimane prima della prima dose di XNW27011).
     5. Ricevuti vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima dose di XNW27011 o pianificare di prendere un vaccino vivo durante il periodo di studio.
     6. Ha ricevuto forti inibitori o induttori del CYP3A4 o forti inibitori del CYP2D6 entro 2 settimane o cinque emivite (a seconda di quale sia la più breve) dell'inibitore o dell'induttore prima della prima dose di XNW27011.
  5. Le donne in gravidanza o l'allattamento al seno, o donne i cui risultati del test di gravidanza sierico sono positivi durante il periodo di screening (le pazienti che sono sterili non hanno bisogno di subire un test di gravidanza, ad esempio pazienti femminili sottoposte a isterectomia, occlusione tubalica bilaterale, bilaterale salpingectomia o ooforectomia bilaterale in passato o donne con resezione o amenorrea ≥12 mesi).
  6. Pazienti che presentano scarsa compliance e non sono tenuti a collaborare per completare le procedure dello studio o che sono ritenuti non idonei a partecipare alla ricerca clinica dallo sperimentatore. FASE Ⅱ (ESTENSIONE DELLA DOSE):
  1. Precedenti gravi reazioni allergiche o intolleranza a un anticorpo monoclonale, inclusi anticorpi umanizzati o chimerici.
  2. Precedente reazione allergica grave o intolleranza all'inibitore della topoisomerasi I o all'ADC basato su inibitore della topoisomerasi (ad es. FAM-Trastuzumab Deruxtecan-Nxki, Savituzumab Govitecan-Hziy, Irinotecan, Topotecan) o qualsiasi eccipiente nella formulazione XNW27011.

  3. Avere una delle seguenti condizioni mediche in passato o presente:

     1. Malattie di immunodeficienza acquisita o congenita o trapianto di organi.
     2. Infarto del miocardio passato (entro 6 mesi prima della prima somministrazione), ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca congestizia entro 12 mesi prima della prima somministrazione, grave o IV Heart dell'angina grave o instabile. Insufficienza, ipertensione incontrollabile (BP sistolica ≥ 160 mmHg e/o BP diastolico ≥ 100 mmHg a riposo).
     3. Malattie concomitanti che metteranno seriamente in pericolo la sicurezza del soggetto o influenzerà il completamento dello studio, come il sanguinamento gastrointestinale attivo, l'ulcera peptica attiva, l'ostruzione intestinale, la paralisi intestinale, la polmonite interstiziale, la fibrosi polmonare, l'insufficienza renale e il diabete non controllato (HBA1C> 8%).
     4. Soffre in precedenza o attualmente di tumori cerebrali primari o metastatici incontrollabili, tranne nel caso in cui lo sperimentatore ritenga che la malattia si sia stabilizzata nei pazienti o il cui trattamento locale sia terminato.
     5. Storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, incluso ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose di XNW27011.
     6. Malattia mentale passata o attuale difficile da controllare.

     7. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da sifilide o infezione da epatite B o C attiva.

        Nota: l'infezione da sifilide si riferisce alla sifilide attiva o alla sifilide latente che richiede un trattamento.

     8. I pazienti che hanno infezioni attive che richiedevano un trattamento sistemico entro 2 settimane prima della prima dose di XNW27011.
     9. Ha molteplici neoplasie primarie entro 5 anni, tranne il carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, curato in situ curativo e altri tumori solidi trattati in modo curativo.
     10. Spaziatura del terzo clinicamente significativa (grande quantità di liquido pleurico o ascite, a giudizio del medico curante) che non è controllabile mediante drenaggio o altri metodi.
     11. Presentare qualsiasi evento avverso derivante da precedenti trattamenti antitumorali che non sono ancora tornati al grado 0 o 1 secondo NCI-CTCAE v5.0 (eccetto alopecia).

  4. Storia del trattamento:

     1. Pazienti che sono stati precedentemente trattati con ADC o CAR-T mirati a CLDN18.2 o che hanno partecipato a studi clinici su altri farmaci entro 4 settimane prima della prima dose di XNW27011.
     2. Ha ricevuto una terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, terapia immunologica o terapia biologica) entro 3 settimane, prima della prima dose di XNW27011, o ha ricevuto una terapia a bersaglio molecolare di piccole dimensioni, erbe medicinali antitumorali o medicinali tradizionali cinesi brevettati entro 2 settimane, o ha ricevuto radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 2 settimane o hanno ricevuto nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane.
     3. Hanno ricevuto un importante trattamento chirurgico o interventistico entro 4 settimane prima della prima dose di XNW27011, con l'eccezione per la biopsia tumorale, la foratura, ecc.
     4. Ricevuto terapia di steroidi sistemiche per un lungo periodo di tempo (≥20 mg di prednisone/giorno o equivalente per> 7 giorni). (È possibile selezionare l'uso a breve termine di non più di 7 giorni o di astinenza da terapia con steroidi più a lungo di 2 settimane prima della prima dose di XNW27011).
     5. Ricevuti vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima dose di XNW27011 o previsto per prendere qualsiasi vaccino vivo durante il periodo di studio.
     6. Hanno ricevuto forti inibitori o induttori del CYP3A4, o forti inibitori del CYP2D6 entro 2 settimane o cinque emivite (a seconda di quale sia più breve) dell'inibitore o dell'induttore prima della prima dose di XNW27011.
  5. Le donne in gravidanza o l'allattamento al seno, o donne i cui risultati del test di gravidanza sierico sono positivi durante il periodo di screening (le pazienti che sono sterili non hanno bisogno di subire un test di gravidanza, ad esempio pazienti femminili sottoposte a isterectomia, occlusione tubalica bilaterale, bilaterale salpingectomia o ooforectomia bilaterale nel passato e donne con resezione o amenorrea ≥12 mesi).
  6. I pazienti che hanno una scarsa conformità e non dovrebbero collaborare per completare le procedure di studio o che non sono ritenuti inadatti a partecipare alla ricerca clinica da parte dello investigatore.