Фаза I/Ⅱ, первое исследование XNW27011 на людях у пациентов с местно-распространенными и/или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

• Фаза I (эскалация дозы) ：

  1. Пациенты желают и могут предоставить письменное информированное согласие или, если согласие предоставляется законными представителями.
  2. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
  3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной, местно-распространенной или метастатической солидной опухолью, которая не эффективна при стандартной терапии или непереносима доступной стандартной терапией, или для опухоли отсутствует доступная стандартная терапия. Распространенные солидные опухоли включают, помимо прочего, аденокарциному желудка и желудочно-пищеводного перехода, аденокарциному поджелудочной железы, аденокарциному пищевода, рак яичников, рак легких, колоректальный рак и рак желчевыводящих путей.
  4. Включение не ограничивается пациентами с опухолью, экспрессирующей CLDN18.2. Однако пациенты должны предоставить срезы опухолевой ткани на CLDN18.2. подтверждение выражения.
  5. Состояние производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
  6. Расчетная продолжительность жизни> 12 недель.
  7. По крайней мере, одно измеримое поражение рака, как определено критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST версия 1.1).

  8. Адекватная функция органов, подтвержденная следующими лабораторными результатами:

     1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л.
     2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.
     3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
     4. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормального (ULN).
     5. Аспартат -аминотрансфераза (AST) и аланиновая аминотрансфераза (ALT) ≤ 1,5 × ULN (если присутствуют метастазы в печени, ≤ 3 × ULN).
     6. Клиренс креатинина (Ccr) ≥60 мл/мин, рассчитанный с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта.
     7. Продление QTC до ≤480 миллисекунд (MS) (на основе среднего показателя 3 скрининговых электрокардиограмм) (интервал QTC, скорректированный с помощью коррекционной формулы Fridicia, QTCF = QT/(RR0,33).
     8. Эхокардиографическая ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) ≥ 50%.

  9. Пациенты с детородным потенциалом, которые готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время исследования и в течение не менее 180 дней после последней дозы учебных лекарств.

     1. Детородный потенциал определяется как любая женщина, у которой наступила менархе и которая не соответствует критериям постменопаузы, которая определяется как отсутствие менструаций в течение последних 12 месяцев без альтернативной медицинской причины или постоянно стерилизованная (например, перенесшая двустороннюю окклюзию/перевязку маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия).
     2. Высокоэффективный метод контроля над рождаемостью определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. <1% в год) при последовательном и правильном использовании, например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, половое воздержание или партнер, подвергшийся вазэктомии.
  10. Пациенты мужского пола, имеющие сексуальных партнеров-женщин с детородным потенциалом, имеют право на включение, если они согласны использовать приемлемые с медицинской точки зрения противозачаточные средства во время исследования и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Сексуальное воздержание, вазэктомия или использование презерватива со спермицидом являются приемлемыми с медицинской точки зрения методами контроля над рождаемостью для мужчин. Субъекты мужского пола должны дать согласие не сдавать сперму в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

ФАЗА Ⅱ (ПРОДЛОЖЕНИЕ ДОЗЫ):

1. Субъекты готовы и способны предоставить письменное информированное согласие или если согласие предоставляется юридически уполномоченным представителями.
2. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.

3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными, локально распространенными или метастатическими твердыми опухолями, которые не удались при стандартной терапии или не выносят вызов доступной стандартной терапии, или для которой нет доступной стандартной терапии.

   Больные группируются по анатомическому расположению солидных опухолей:

   Группа А: аденокарцинома желудка/аденокарцинома желудочно-пищеводного перехода. Группа Б: аденокарцинома поджелудочной железы. Группа С: рак яичников. Группа D: другие виды рака, включая аденокарциному пищевода, рак легких, колоректальный рак и рак желчевыводящих путей.

4. Будут зачислены только пациенты с опухолью, экспрессирующей CLDN 18,2. Самые последние доступные образцы опухолей у пациентов будут рассмотрены IHC в центральной лаборатории. Если не доступны образцы архивных опухоли или архивированные образцы опухоли считаются неуместными для подтверждения экспрессии CLDN18.2, необходимо выполнить новую биопсию для получения образца опухоли для подтверждения экспрессии CLDN18.2.
5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
6. Расчетная продолжительность жизни> 12 недель.
7. По крайней мере, одно измеримое поражение рака, как определено критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST версия 1.1).

8. Адекватная функция органа, что подтверждается следующими результатами лабораторных исследований:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л.
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.
   3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
   4. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормального (ULN).
   5. Аспартат -аминотрансфераза (AST) и аланиновая аминотрансфераза (ALT) ≤ 1,5 × ULN (если присутствуют метастазы в печени, ≤ 3 × ULN).
   6. Коррезиновый клиренс (CCR) ≥50 мл/минута, рассчитанная с использованием модифицированного уравнения Cockcroft-Gault.
   7. Продление QTC до ≤ 480 миллисекунд (MS) (на основе среднего значения 3 скрининговых электрокардиограмм) (интервал QTC, скорректированный с помощью коррекционной формулы Fridicia, QTCF = QT/(RR0,33).
   8. Эхокардиографическая ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) ≥ 50%.

9. Пациентки женского пола детородного возраста, желающие использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время исследования и в течение как минимум 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

   1. Деторочный потенциал определяется как любая женщина, которая пережила менархе и не соответствует критериям для постменопаузы, которая определяется как последние 12 месяцев без менструации без альтернативной медицинской причины или постоянно стерилизованного (например, переносило двустороннюю окклюзию/лигирование. Гистерэктомия, двусторонняя оофорэктомия, двусторонняя сальпингэктомия).
   2. Высокоэффективный метод контроля над рождаемостью определяется как метод, который приводит к низкой частоте отказов (то есть <1% в год), когда он используется последовательно и правильно, таким как имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные устройства, сексуальное воздержание или вазэктомизированный партнер.
10. Пациенты мужского пола с сексуальными партнерами женщин из детородного потенциала имеют право на включение, если они соглашаются использовать приемлемый контроль над рождаемостью с медицинской точки зрения в течение 180 дней после последней дозы учебных лекарств. Сексуальное воздержание, вазэктомия или презерватив, используемый со спермицидом, являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью для мужчин. Субъекты мужского пола должны согласиться не делать сперму в течение 180 дней после последней дозы учебного лечения.

Критерии исключения:

• Фаза I (эскалация дозы) ：

  1. Предыдущая тяжелая аллергическая реакция или непереносимость к моноклональному антитело, включая гуманизированные или химерные антитела.
  2. Предшествующая тяжелая аллергическая реакция или непереносимость ингибитора топоизомеразы I или ADC на основе ингибитора топоизомеразы (например, Fam-трастузумаб дерукстекан-nxki, сацитузумаб говитекан-hziy, иринотекан, топотекан) или любого вспомогательного вещества в составе XNW27011.

  3. Имея какое -либо из следующих заболеваний в прошлом или в настоящее время:

     1. Приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания или трансплантация органов.
     2. Перенесенный инфаркт миокарда (в течение 6 месяцев до первого введения), госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности в течение 12 месяцев до первого введения, тяжелая или нестабильная стенокардия, аортокоронарное или периферическое шунтирование, Ⅲ или IV степень по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст. при отдых).
     3. Сопутствующие заболевания, которые могут серьезно поставить под угрозу безопасность субъекта или повлиять на завершение исследований, такие как активное желудочно-кишечное кровотечение, активная язвенная болезнь, кишечная непроходимость, паралич кишечника, интерстициальная пневмония, фиброз легких, почечная недостаточность и неконтролируемый диабет (HbA1c> 8%).
     4. Неконтролируемые первичные или метастазирующие опухоли головного мозга в анамнезе или в настоящее время страдающие, за исключением случаев, когда исследователь считает, что заболевание стабилизировалось у пациентов или у которых местное лечение закончилось.
     5. Серьезные цереброваскулярные заболевания/события в анамнезе, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до приема первой дозы XNW27011.
     6. Прошлое или настоящее психическое заболевание, которое трудно контролировать.
     7. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекция сифилиса или активная инфекция гепатита B или C. Примечание. Под сифилисом подразумевается активный или латентный сифилис, требующий лечения.
     8. Пациенты с активными инфекциями, требующими системного лечения в течение 2 недель до первой дозы XNW27011.
     9. Клинически значимое третье пространство (большое количество плевральной жидкости или асцит, по оценке лечащего врача), не поддающееся контролю дренированием или другими методами.
     10. Имея какое-либо нежелательное событие от предыдущих противоопухолевых методов лечения, которые еще не восстановились до уровня 0 или 1 на NCI-CTCAE v5.0 (кроме Alopecia).

  4. История лечения:

     1. Пациенты, ранее принимавшие участие в клинических исследованиях других препаратов, в течение 4 недель до приема первой дозы XNW27011.
     2. Получил антиопухолевую терапию (химиотерапия, лучевая терапия, иммунологическая терапия или биологическая терапия) в течение 3 недель, до первой дозы XNW27011, или получали небольшую молекулярную целевую терапию, противоопухолевую традиционную традицию или традиционные китайские лекарства в течение 2 недель,, противоопухолевые лекарственные травмы в течение 2 недель или получили паллиативную лучевую терапию для метастазов в костях в течение 2 недель или получали нитросууры или митомицин С в течение 6 недель.
     3. Получил крупное хирургическое или интервенционное лечение в течение 4 недель до первой дозы XNW27011, за исключением биопсии опухоли, пункции и т. Д.
     4. Получил системную стероидную терапию в течение длительного периода времени (≥20 мг преднизона/дня или эквивалент в течение> 7 дней). (Краткосрочное использование не более 7 дней или снятия терапии стероидной терапией более чем за 2 недели до первой дозы XNW27011).
     5. Получили живые вакцины в течение 4 недель до первой дозы XNW27011 или планируете принимать любую живую вакцину в течение периода исследования.
     6. Получали сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 или сильные ингибиторы CYP2D6 в течение 2 недель или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) ингибитора или индуктора до приема первой дозы XNW27011.
  5. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины, у которых результаты сывороточного теста на беременность являются положительными в течение периода скрининга (пациенткам с бесплодием не требуется проходить тест на беременность, например, пациенткам, перенесшим гистерэктомию, двустороннюю окклюзию маточных труб/перевязку, двустороннюю сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия в прошлом, или женщины с резекцией или аменореей ≥12 месяцев).
  6. Пациенты, у которых плохое соблюдение и не ожидается сотрудничать для выполнения процедур исследования, или которые считаются не подходящими для участия в клинических исследованиях исследователем. Фаза ⅱ (расширение дозы) ：
  1. Предшествующая тяжелая аллергическая реакция или непереносимость моноклональных антител, включая гуманизированные или химерные антитела.
  2. Предыдущая тяжелая аллергическая реакция или непереносимость к ингибитору топоизомеразы I или АДК на основе ингибитора топоизомеразы (например, FAM-Trastuzumab Deruxtecan-Nxki, Sacituzumab govitecan-Hziy, иринотекан, топотекан) или любое обширное в форме XNW27011.

  3. Наличие любого из следующих заболеваний в прошлом или настоящем:

     1. Приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания или трансплантация органов.
     2. Прошлое инфаркт миокарда (за 6 месяцев до первой введения), госпитализация за застойную сердечную недостаточность в течение 12 месяцев до первой введения, тяжелая или нестабильная стенокардия, коронарная или мельчайшая трансплантация артерии, нью -йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) ⅲ или IV Неудача, неконтролируемая гипертония (систолическая АД ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическая АД ≥ 100 мм рт. Ст. В состоянии покоя).
     3. Сопутствующие заболевания, которые могут серьезно поставить под угрозу безопасность субъекта или повлиять на завершение исследования, такие как активное желудочно-кишечное кровотечение, активная пептическая язва, кишечная непроходимость, паралич кишечника, интерстициальная пневмония, фиброз легких, почечная недостаточность и неконтролируемый диабет (HbA1c> 8%).
     4. Ранее или в настоящее время страдает неконтролируемыми первичными или метастазирующими опухолями головного мозга, за исключением случаев, когда исследователь считает, что заболевание стабилизировалось у пациентов или у которых местное лечение закончилось.
     5. История значительных цереброваскулярных заболеваний/событий, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы XNW27011.
     6. Прошлое или настоящее психическое заболевание, которое трудно контролировать.

     7. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекция сифилиса или активная инфекция гепатита В или С.

        Примечание. Инфекция сифилиса относится к активному сифилису или скрытую сифилис, требующий лечения.

     8. Пациенты с активными инфекциями, требующими системного лечения в течение 2 недель до первой дозы XNW27011.
     9. Имеет множественные первичные злокачественные новообразования в течение 5 лет, за исключением адекватно резецированного немеланомы, рак кожи, куроративно лечившегося заболевания на месте и других солидных опухолей.
     10. Клинически значимое третье пространство (большое количество плевральной жидкости или асцит, по оценке лечащего врача), не поддающееся контролю дренированием или другими методами.
     11. Имея какое-либо нежелательное событие от предыдущих противоопухолевых методов лечения, которые еще не восстановились до уровня 0 или 1 на NCI-CTCAE v5.0 (кроме Alopecia).

  4. История лечения:

     1. Пациенты, которые ранее получали лечение ADC или CAR-T, нацеленными на CLDN18.2, или участвовали в клинических испытаниях других препаратов в течение 4 недель до приема первой дозы XNW27011.
     2. Получали противоопухолевую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, иммунологическую терапию или биологическую терапию) в течение 3 недель до первой дозы XNW27011, или получали низкомолекулярную таргетную терапию, противоопухолевые лекарственные травы или патентованные китайские традиционные лекарства в течение 2 недель, или получали паллиативная лучевая терапия при костных метастазах в течение 2 недель или прием нитрозомочевины или митомицина С в течение 6 недель.
     3. Получили серьезное хирургическое или интервенционное лечение в течение 4 недель до первой дозы XNW27011, за исключением биопсии опухоли, пункции и т. д.
     4. Получил системную стероидную терапию в течение длительного периода времени (≥20 мг преднизона/дня или эквивалент в течение> 7 дней). (Краткосрочное использование не более 7 дней или снятия терапии стероидной терапией более чем за 2 недели до первой дозы XNW27011).
     5. Получили живые вакцины в течение 4 недель до первой дозы XNW27011 или планировали принимать любую живую вакцину в течение периода исследования.
     6. Получили сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, или сильные ингибиторы CYP2D6 в течение 2 недель или пять полураспадов (в зависимости от того, что меньше) ингибитора или индуктора до первой дозы XNW27011.
  5. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины, у которых результаты сывороточного теста на беременность являются положительными в течение периода скрининга (пациентам с бесплодием не требуется проходить тест на беременность, например, пациенткам, перенесшим гистерэктомию, двустороннюю окклюзию/перевязку маточных труб, двустороннюю сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия в прошлом, а также женщины с резекцией или аменореей ≥12 месяцев).
  6. Пациенты, у которых плохое соблюдение и не ожидается сотрудничать для выполнения процедур исследования, или которые считаются не подходящими для участия в клинических исследованиях исследователем.