Um estudo de Fase I/Ⅱ, primeiro em humanos de XNW27011 em pacientes com tumores sólidos localmente avançados e/ou metastáticos

Critérios de inclusão:

• Fase I (escalonamento de dose):

  1. Os pacientes estão dispostos e capazes de fornecer consentimento informado por escrito ou onde o consentimento é fornecido por representantes legalmente autorizados.
  2. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
  3. Pacientes com um tumor sólido histologicamente ou citologicamente confirmado, avançado localmente ou metastático, que falhou na terapia padrão ou é intolerável à terapia padrão disponível, ou não há terapia padrão disponível para o tumor. Os tumores sólidos avançados incluem, entre outros, adenocarcinoma de junção gástrica e gastroesofágica, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma esofágico, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer colorretal e câncer de trato biliar.
  4. A inscrição não se restringe a pacientes com tumor que expressa CLDN18.2. No entanto, os pacientes devem fornecer seções de tecido tumoral para o CLDN18.2 confirmação da expressão.
  5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  6. Expectativa de vida estimada > 12 semanas.
  7. Pelo menos uma lesão cancerígena mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST versão 1.1).

  8. Função de órgãos adequados, evidenciada pelos seguintes resultados do laboratório:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L.
     2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L.
     3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
     4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN).
     5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN (se houver metástases hepáticas estiverem presentes, ≤ 3 × ULN).
     6. A depuração da creatinina (CCR) ≥60 ml/minuto calculada usando a equação de cockcroft-gault temodificada.
     7. Prolongamento do QTC a ≤480 milissegundos (MS) (com base na média de 3 eletrocardiogramas de triagem) (intervalo QTC corrigido pela fórmula de correção de Fridericia, qtcf = qt/(RR0.33).
     8. FEVE ecocardiográfica (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) ≥ 50%.

  9. Pacientes do sexo feminino do potencial de gravidez, que estão dispostos a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e pelo menos 180 dias após a última dose de medicamento de estudo.

     1. Potencial para engravidar é definido como qualquer mulher que teve menarca e não atende aos critérios para pós-menopausa, que é definida como os últimos 12 meses sem menstruação sem causa médica alternativa ou esterilizada permanentemente (por exemplo, foi submetida a oclusão/ligadura tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral).
     2. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falhas (ou seja, <1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, dispositivos intra -uterinos, abstinência sexual ou um parceiro vasectomizado.
  10. Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais femininas com potencial para engravidar são elegíveis para inclusão se concordarem em usar métodos anticoncepcionais medicamente aceitáveis ​​durante o estudo e por 180 dias após a última dose da medicação do estudo. Abstinência sexual, vasectomia ou preservativo usado com espermicida são métodos anticoncepcionais clinicamente aceitáveis ​​para homens. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma por um período de 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.

FASE Ⅱ (EXTENSÃO DE DOSE):

1. Os sujeitos estão dispostos e capazes de fornecer consentimento informado por escrito ou onde o consentimento é fornecido por representantes legalmente autorizados.
2. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

3. Pacientes com tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados, confirmados histologicamente ou citologicamente, que falharam na terapia padrão, ou são intoleráveis ​​à terapia padrão disponível, ou para os quais não há terapia padrão disponível.

   Os pacientes são agrupados por locais anatômicos de tumores sólidos:

   Grupo A: Adenocarcinoma gástrico/adenocarcinoma de junção gastroesofágica. Grupo B: adenocarcinoma pancreático. Grupo C: Câncer de ovário. Grupo D: Outros câncer, incluindo esôfago adenocarcinomas, câncer de pulmão, câncer colorretal e câncer de trato biliar.

4. Apenas pacientes com tumor que expressam CLDN 18.2 serão inscritos. As amostras de tumores mais recentemente disponíveis de pacientes serão examinadas pelo IHC em um laboratório central. Se não houver amostras de tumor arquivadas ou as amostras de tumor arquivadas forem consideradas inadequadas para a confirmação da expressão de CLDN18.2, uma nova biópsia deve ser realizada para obter a amostra do tumor para confirmação da expressão de CLDN18.2.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Expectativa de vida estimada > 12 semanas.
7. Pelo menos uma lesão cancerígena mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST versão 1.1).

8. Função orgânica adequada, evidenciada pelos seguintes resultados laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L.
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN).
   5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,5× LSN (se houver metástases hepáticas, ≤ 3 × LSN).
   6. A depuração da creatinina (CCR) ≥50 ml/minuto calculada usando a equação de cockcroft-gault modificada.
   7. Prolongamento do QTc para ≤ 480 milissegundos (ms) (com base na média de 3 eletrocardiogramas de triagem) (intervalo QTc corrigido pela Fórmula de Correção de Fridericia, QTcF = QT/(RR0,33).
   8. FEVE ecocardiográfica (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) ≥ 50%.

9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, que desejam usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por pelo menos 180 dias após a última dose da medicação do estudo.

   1. O potencial de gravidez é definido como qualquer mulher que tenha experimentado menarca e não atenda aos critérios para a pós -menopausa, que é definida como nos últimos 12 meses, sem menstruação sem uma causa médica alternativa ou permanentemente esterilizada (por exemplo, passou por oclusão/ligação tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral).
   2. Um método anticoncepcional altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, <1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, dispositivos intrauterinos, abstinência sexual ou um parceiro vasectomizado.
10. Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais femininas com potencial para engravidar são elegíveis para inclusão se concordarem em usar métodos anticoncepcionais medicamente aceitáveis ​​por 180 dias após a última dose da medicação do estudo. Abstinência sexual, vasectomia ou preservativo usado com espermicida são métodos anticoncepcionais clinicamente aceitáveis ​​para homens. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma por um período de 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Critérios de exclusão:

• Fase I (escalada da dose):

  1. Reação alérgica grave prévia ou intolerância a um anticorpo monoclonal, incluindo anticorpos humanizados ou quiméricos.
  2. Reação alérgica grave prévia ou intolerância ao inibidor da totoisomerase I ou ADC baseado em inibidor da totoisomerase (por exemplo: Fam-trrastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotecan, topotecan) ou qualquer outro.

  3. Ter alguma das seguintes condições médicas no passado ou no presente:

     1. Doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita ou transplante de órgãos.
     2. Infarto do miocárdio passado (dentro de 6 meses antes da primeira administração), hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva dentro de 12 meses antes da primeira administração, angina severa ou instável, grau de desvio coronariano ou periférico, grau de Bypass de New York Heart Association (NYHA) ⅲ ou IV Heart Falha, hipertensão incontrolável (PA sistólica ≥ 160 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 100 mmHg em repouso).
     3. Doenças concomitantes que colocarão em risco seriamente a segurança do sujeito ou afetarão a conclusão dos testes, como sangramento gastrointestinal ativo, úlcera péptica ativa, obstrução intestinal, paralisia intestinal, pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, insuficiência renal e diabetes descontrolados (HBA1c> 8%).
     4. História ou atualmente sofre de tumores cerebrais primários ou metastatizados não controlados, exceto que o investigador acredita que a doença foi estabilizada em pacientes ou cujo tratamento local terminou.
     5. História de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, nos 6 meses anteriores à primeira dose do XNW27011.
     6. Doença mental passada ou atual que é difícil de controlar.
     7. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção por sífilis ou infecção ativa da hepatite B ou C. Nota: A infecção por sífilis refere -se à sífilis ativa ou à sífilis latente que requer tratamento.
     8. Pacientes com infecções ativas que exigiram tratamento sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose de XNW27011.
     9. Terceiro espaçamento clinicamente significativo (grande quantidade de líquido pleural ou ascite, julgado pelo tratamento do médico) que é incontrolável pela drenagem ou outros métodos.
     10. Ter qualquer evento adverso de tratamentos antitumorais anteriores que ainda não se recuperaram para o Grau 0 ou 1 de acordo com NCI-CTCAE v5.0 (exceto alopecia).

  4. História do tratamento:

     1. Pacientes que já participaram de ensaios clínicos de outros medicamentos 4 semanas antes da primeira dose de XNW27011.
     2. Recebeu terapia antitumoral (quimioterapia, radioterapia, terapia imunológica ou terapia biológica) dentro de 3 semanas, antes da primeira dose de XNW27011, ou recebeu terapia direcionada a moléculas pequenas, ervas medicinais antitumorais ou medicamentos tradicionais chineses proprietários dentro de 2 semanas, ou recebeu radioterapia paliativa para metástases ósseas dentro de 2 semanas, ou recebeu nitrosoureias ou mitomicina C dentro de 6 semanas.
     3. Recebeu um grande tratamento cirúrgico ou intervencionista dentro de 4 semanas antes da primeira dose de XNW27011, com exceção da biópsia do tumor, punção, etc.
     4. Recebeu terapia sistêmica de esteróides por um longo período de tempo (≥20 mg de prednisona/dia ou equivalente por> 7 dias). (O uso a curto prazo de não mais que 7 dias ou retirada de terapia com esteróides mais de 2 semanas antes da primeira dose de XNW27011 pode ser selecionada).
     5. Recebeu vacinas vidas dentro de 4 semanas antes da primeira dose de XNW27011 ou planeja tomar qualquer vacina ao vivo durante o período do estudo.
     6. Recebeu inibidores ou indutores fortes do CYP3A4, ou inibidores fortes do CYP2D6 dentro de 2 semanas ou cinco meias-vidas (o que for mais curto) do inibidor ou indutor antes da primeira dose de XNW27011.
  5. Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres cujos resultados séricos de teste de gravidez são positivos durante o período de triagem (pacientes do sexo feminino que são inférteis não precisam se submeter a um teste de gravidez, por exemplo, pacientes do sexo feminino que foram submetidas a histerectomia, oclusão/ligadura tubária bilateral, bilateral salpingectomia, ou ooforectomia bilateral no passado, ou mulheres com ressecção ou amenorreia ≥12 meses).
  6. Pacientes que apresentam baixa adesão e não se espera que cooperem para concluir os procedimentos do estudo, ou que sejam considerados inadequados para participar da pesquisa clínica pelo investigador. FASE Ⅱ (EXTENSÃO DE DOSE):
  1. Reação alérgica grave prévia ou intolerância a um anticorpo monoclonal, incluindo anticorpos humanizados ou quiméricos.
  2. Reação alérgica grave prévia ou intolerância ao inibidor da totoisomerase I ou ADC baseado em inibidor da totoisomerase (por exemplo: Fam-trrastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotecan, topotecan) ou qualquer outro.

  3. Ter alguma das seguintes condições médicas no passado ou no presente:

     1. Doenças de imunodeficiência adquiridas ou congênitas ou transplante de órgãos.
     2. Infarto do miocárdio passado (dentro de 6 meses antes da primeira administração), hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva dentro de 12 meses antes da primeira administração, angina grave ou instável, cirurgia de revascularização miocárdica coronária ou periférica, coração grau Ⅲ ou IV da New York Heart Association (NYHA) insuficiência, hipertensão incontrolável (PA sistólica ≥ 160 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 100 mmHg em repouso).
     3. Doenças concomitantes que colocarão seriamente em risco a segurança do sujeito ou afetarão a conclusão do estudo, como sangramento gastrointestinal ativo, úlcera péptica ativa, obstrução intestinal, paralisia intestinal, pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, insuficiência renal e diabetes não controlada (HbA1c> 8%).
     4. Sofrendo anteriormente ou atualmente de tumores cerebrais primários ou metastáticos incontroláveis, exceto que o investigador acredita que a doença foi estabilizada em pacientes, ou cujo tratamento local foi encerrado.
     5. História de doença/evento cerebrovascular significativa, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose de XNW27011.
     6. Doença mental passada ou atual que é difícil de controlar.

     7. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção por sífilis ou infecção ativa da hepatite B ou C.

        Nota: A infecção por sífilis refere-se à sífilis ativa ou sífilis latente que requer tratamento.

     8. Pacientes com infecções ativas que exigiram tratamento sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose de XNW27011.
     9. Tem múltiplas neoplasias primárias dentro de 5 anos, exceto o câncer de pele não-melanoma ressecado adequadamente, doença no local tratada curativamente e outros tumores sólidos tratados curativamente.
     10. Terceiro espaçamento clinicamente significativo (grande quantidade de líquido pleural ou ascite, julgado pelo tratamento do médico) que é incontrolável pela drenagem ou outros métodos.
     11. Ter qualquer evento adverso de tratamentos antitumorais anteriores que ainda não se recuperaram para o Grau 0 ou 1 de acordo com NCI-CTCAE v5.0 (exceto alopecia).

  4. História do tratamento:

     1. Pacientes que foram tratados anteriormente com ADCs ou CAR-T visando CLDN18.2, ou participaram de ensaios clínicos de outros medicamentos dentro de 4 semanas antes da primeira dose de XNW27011.
     2. Recebeu terapia antitumoral (quimioterapia, radioterapia, terapia imunológica ou terapia biológica) dentro de 3 semanas, antes da primeira dose de XNW27011, ou recebeu terapia direcionada a moléculas pequenas, ervas medicinais antitumorais ou medicamentos tradicionais chineses proprietários dentro de 2 semanas, ou recebeu radioterapia paliativa para metástases ósseas dentro de 2 semanas, ou recebeu nitrosoureias ou mitomicina C dentro de 6 semanas.
     3. Receberam tratamento cirúrgico ou intervencionista importante nas 4 semanas anteriores à primeira dose de XNW27011, com exceção de biópsia tumoral, punção, etc.
     4. Recebeu terapia sistêmica de esteróides por um longo período de tempo (≥20 mg de prednisona/dia ou equivalente por> 7 dias). (O uso a curto prazo de não mais que 7 dias ou retirada de terapia com esteróides mais de 2 semanas antes da primeira dose de XNW27011 pode ser selecionada).
     5. Recebeu vacinas vivas 4 semanas antes da primeira dose de XNW27011 ou planejou tomar qualquer vacina viva durante o período do estudo.
     6. Recebeu inibidores ou indutores fortes do CYP3A4, ou inibidores fortes do CYP2D6 dentro de 2 semanas ou cinco meias-vidas (o que for mais curto) do inibidor ou indutor antes da primeira dose de XNW27011.
  5. Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres cujos resultados séricos de teste de gravidez são positivos durante o período de triagem (pacientes do sexo feminino que são inférteis não precisam se submeter a um teste de gravidez, por exemplo, pacientes do sexo feminino que foram submetidas a histerectomia, oclusão/ligadura tubária bilateral, bilateral salpingectomia ou ooforectomia bilateral no passado e mulheres com ressecção ou amenorreia ≥12 meses).
  6. Pacientes que apresentam baixa adesão e não se espera que cooperem para concluir os procedimentos do estudo, ou que sejam considerados inadequados para participar da pesquisa clínica pelo investigador.