Faza I/Ⅱ, pierwsze badanie na ludziach XNW27011 u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi i/lub przerzutowymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

• Faza I (zwiększanie dawki):

  1. Pacjenci są chętni i zdolni do wydania pisemnej świadomej zgody lub w przypadku wyrażania zgody przez prawnie upoważnionych przedstawicieli.
  2. Wiek ≥18 lat przy podpisywaniu formularza świadomej zgody.
  3. Pacjenci z guzem litym potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u którego leczenie standardowe okazało się nieskuteczne lub którego nie można tolerować w ramach dostępnej terapii standardowej, lub dla którego nie ma dostępnej standardowej terapii nowotworu. Zaawansowane nowotwory lite obejmują, ale nie wyłącznie, gruczolakoraka żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego, gruczolakoraka trzustki, gruczolakoraka przełyku, raka jajnika, raka płuc, raka jelita grubego i raka dróg żółciowych.
  4. Rejestracja nie jest ograniczona do pacjentów z guzem wyrażającym CLDN18.2. Jednak pacjenci są zobowiązani do dostarczenia skrawków tkanek nowotworowych dla CLDN18.2 Potwierdzenie ekspresji.
  5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  6. Szacowana długość życia > 12 tygodni.
  7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana raka, zgodnie z definicją kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (wersja recist 1.1).

  8. Odpowiednia funkcja narządów, dowodzona następującymi wynikami laboratoryjnymi:

     1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
     2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l.
     3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
     4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN).
     5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 1,5 × GGN (w przypadku obecności przerzutów do wątroby ≤ 3 × GGN).
     6. Klirens kreatyniny (CCR) ≥60 ml/minutę, jak obliczono przy użyciu równania Cockcroft-gault.
     7. Wydłużenie odstępu QTc do ≤480 milisekund (ms) (na podstawie średniej z 3 elektrokardiogramów przesiewowych) (odstęp QTc skorygowany wzorem korekcyjnym Fridericii, QTcF = QT/(RR0,33).
     8. Echokardiograficzne LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) ≥ 50%.

  9. Samice o potencjale dziecięcej, które są gotowe zastosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń podczas badania i przez co najmniej 180 dni po ostatniej dawce badanego leku.

     1. Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i nie spełnia kryteriów okresu pomenopauzalnego, czyli okresu ostatnich 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej lub trwale wysterylizowanej (np. przeszła obustronne zamknięcie/podwiązanie jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników).
     2. Wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu powoduje niski wskaźnik niepowodzeń (tj. <1% rocznie), np. implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja seksualna lub partnera poddanego wazektomii.
  10. Pacjenci z kobietami seksualnymi o potencjale dzieci mają kwalifikujący się do włączenia, jeśli zgadzają się zastosować medycznie akceptowalną kontrolę urodzeń podczas badania, a przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Abstynencja seksualna, wazektomia lub prezerwatywa stosowana w plemnikach są medycznie akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń dla mężczyzn. Pacjenci mężczyźni muszą zgodzić się nie przekazywać nasienia na okres 180 dni po ostatniej dawce leczenia badanego.

Faza ⅱ (przedłużenie dawki) ：

1. Badani są chętni i zdolne do wydania pisemnej świadomej zgody lub w przypadku zgody prawnie upoważnieni przedstawiciele.
2. Wiek ≥18 lat przy podpisywaniu formularza świadomej zgody.

3. Pacjenci z guzami litymi potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami, u których leczenie standardowe okazało się nieskuteczne, nie tolerują dostępnej terapii standardowej lub dla których nie ma dostępnej terapii standardowej.

   Pacjenci są pogrupowani według anatomicznej lokalizacji guzów litych:

   Grupa A: gruczolakorak żołądka/Złącze przewozowe gruczolakorak. Grupa B: gruczolakorak trzustki. Grupa C: Rak jajnika. Grupa D: Inny rak, w tym gruczolakoraki przełyku, rak płuc, rak jelita grubego i rak żółciowy.

4. Do badania zostaną włączeni wyłącznie pacjenci z nowotworem wykazującym ekspresję CLDN 18.2. Najnowsze dostępne próbki nowotworów od pacjentów zostaną zbadane przez IHC w laboratorium centralnym. Jeżeli nie są dostępne żadne zarchiwizowane próbki nowotworu lub zostaną one uznane za nieodpowiednie do potwierdzenia ekspresji CLDN18.2, należy wykonać nową biopsję w celu uzyskania próbki nowotworu w celu potwierdzenia ekspresji CLDN18.2.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Szacowana długość życia > 12 tygodni.
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST wersja 1.1).

8. Prawidłowa funkcja narządów, potwierdzona następującymi wynikami badań laboratoryjnych:

   1. Absolutna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l.
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
   4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN).
   5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaniny (ALT) ≤ 1,5 × łokci (jeśli występują przerzuty do wątroby, ≤ 3 × URN).
   6. Klirens kreatyniny (CCR) ≥50 ml/minuta, obliczona za pomocą zmodyfikowanego równania Cockcroft-Gault.
   7. Wydłużenie odstępu QTc do ≤ 480 milisekund (ms) (na podstawie średniej z 3 elektrokardiogramów przesiewowych) (odstęp QTc skorygowany wzorem korekcyjnym Fridericii, QTcF = QT/(RR0,33).
   8. Echokardiograficzna LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) ≥ 50%.

9. Pacjentki w wieku rozrodczym, które wyrażają chęć stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   1. Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i nie spełnia kryteriów okresu pomenopauzalnego, czyli okresu ostatnich 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej lub trwale wysterylizowanej (np. przeszła obustronne zamknięcie/podwiązanie jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników).
   2. Wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu powoduje niski wskaźnik niepowodzeń (tj. <1% rocznie), np. implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja seksualna lub partnera poddanego wazektomii.
10. Pacjenci z kobietami seksualnymi o potencjale dziecięcej kwalifikują się do włączenia, jeśli zgadzają się zastosować medycznie akceptowalną kontrolę urodzeń przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Abstynencja seksualna, wazektomia lub prezerwatywa stosowana w plemnikach są medycznie akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń dla mężczyzn. Pacjenci mężczyźni muszą zgodzić się nie przekazywać nasienia na okres 180 dni po ostatniej dawce leczenia badanego.

Kryteria wykluczenia:

• Faza I (eskalacja dawki) ：

  1. Wcześniejsza ciężka reakcja alergiczna lub nietolerancja na przeciwciało monoklonalne, w tym przeciwciała humanizowane lub chimeryczne.
  2. Występująca w przeszłości ciężka reakcja alergiczna lub nietolerancja na inhibitor topoizomerazy I lub ADC na bazie inhibitora topoizomerazy (np.: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, Irinotecan, Topotecan) lub na dowolną substancję pomocniczą w preparacie XNW27011.

  3. Posiadanie któregokolwiek z poniższych schorzeń w przeszłości lub obecnie:

     1. Nabyte lub wrodzone niedobory odporności lub przeszczepy narządów.
     2. W przeszłości zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym administracją), hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą administracją, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, przeszczep pomostowania w tętnicy wieńcowej lub peryferyjnej, nowojorskie stowarzyszenie serca (NYHA) lub IV Heart Heart ⅲ lub IV Heart. Niepowodzenie, niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe BP ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe BP ≥ 100 mmHg w spoczynku).
     3. Choroby współistniejące, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na ukończenie badań, takie jak czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, czynny wrzód trawienny, niedrożność jelit, porażenie jelit, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność nerek, niekontrolowana cukrzyca (HbA1c> 8%).
     4. Historia lub obecnie cierpiąca na niekontrolowane pierwotne lub przerzucone guzy mózgu, z tym wyjątkiem, że badacz uważa, że ​​choroba została ustabilizowana u pacjentów lub której lokalne leczenie się zakończyło.
     5. Historia znaczącej choroby/zdarzenia naczyń mózgowych, w tym udar lub krwotok śródczaszkowy, w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką XNW27011.
     6. Przeszłość lub obecna choroba psychiczna, która jest trudna do kontrolowania.
     7. Zakażenie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zakażenie kiły lub zakażenie aktywnym zapaleniem wątroby typu B lub C. UWAGA: Zakażenie kiły odnosi się do aktywnej kiły lub utajonej kiły, która wymaga leczenia.
     8. Pacjenci, którzy mają aktywne infekcje, które wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011.
     9. Klinicznie istotna trzecia odległość (duża ilość płynu opłucnowego lub wodobrzusza, oceniona przez lekarza prowadzącego), której nie można kontrolować za pomocą drenażu lub innych metod.
     10. Posiadanie jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych z wcześniejszych zabiegów przeciwnowotworowych, które jeszcze nie odzyskały do ​​klasy 0 lub 1 na NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia).

  4. Historia leczenia:

     1. Pacjenci, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011.
     2. Otrzymał terapię przeciwnowotworową (chemioterapia, radioterapia, terapia immunologiczna lub terapia biologiczna) w ciągu 3 tygodni, przed pierwszą dawką XNW27011 lub otrzymała leczenie ukierunkowane na małe molekularne, przeciwnowotworowe zioło lecznicze lub własne chińskie tradycyjne leki chińskie tradycyjne leki lub otrzymał radioterapię paliatywną w przypadku przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub otrzymała nitrozoczaki lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni.
     3. Otrzymał poważne leczenie chirurgiczne lub interwencyjne w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011, z wyjątkiem biopsji guza, nakłucia itp.
     4. Otrzymywał ogólnoustrojowy terapię steroidową przez długi okres czasu (≥20 mg prednisonu/dzień lub równoważny przez> 7 dni). (Krótkoterminowe zastosowanie nie więcej niż 7 dni lub wycofanie terapii steroidowej dłużej niż 2 tygodnie przed pierwszą dawką XNW27011 można wybrać).
     5. Otrzymał żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011 lub planuje przyjąć jakąkolwiek żywą szczepionkę w okresie badania.
     6. Otrzymał silne inhibitory lub induktory CYP3A4 lub silne inhibitory CYP2D6 w ciągu 2 tygodni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, że jest to inhibitor lub induktor przed pierwszą dawką XNW27011.
  5. Kobiety, które są w ciąży lub karmią piersią, lub kobiety, których wyniki testu ciąży w surowicy są pozytywne w okresie badań przesiewowych (kobiety, którzy są bezpłodnicy, nie muszą przejść testu ciążowego, np. Samice, które przeszły histerektomię, dwustronne niedrożność jublowa/ podwiązanie, obustronne, dwustronne Salpingektomia lub obustronna jajnik w przeszłości lub kobiety z resekcją lub amenorheą ≥12 miesięcy).
  6. Pacjenci, którzy mają słabą zgodność i nie oczekuje się, że będą współpracować w celu ukończenia procedur badań lub którzy są uważani za nieodpowiednie w badaniach klinicznych przez badacza. Faza ⅱ (przedłużenie dawki) ：
  1. Wcześniejsza ciężka reakcja alergiczna lub nietolerancja na przeciwciało monoklonalne, w tym przeciwciała humanizowane lub chimeryczne.
  2. Występująca w przeszłości ciężka reakcja alergiczna lub nietolerancja na inhibitor topoizomerazy I lub ADC na bazie inhibitora topoizomerazy (np.: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, Irinotecan, Topotecan) lub na dowolną substancję pomocniczą w preparacie XNW27011.

  3. Posiadanie któregokolwiek z poniższych schorzeń w przeszłości lub obecnie:

     1. Nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności lub przeszczep narządów.
     2. Przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem), hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych, serce Ⅲ lub IV stopnia New York Heart Association (NYHA) niewydolność, niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg w spoczynku).
     3. Choroby współistniejące, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu uczestnika lub wpływają na zakończenie badania, takie jak czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, czynny wrzód trawienny, niedrożność jelit, porażenie jelit, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność nerek i niekontrolowana cukrzyca (HbA1c > 8%).
     4. Chorował wcześniej lub obecnie na niekontrolowane pierwotne guzy mózgu lub guzy mózgu z przerzutami, chyba że badacz uważa, że ​​choroba u pacjentów ustabilizowała się lub których leczenie miejscowe zostało zakończone.
     5. Historia istotnej choroby/zdarzenia naczyniowo-mózgowego, w tym udaru lub krwotoku wewnątrzczaszkowego, w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką XNW27011.
     6. Przebyta lub obecna choroba psychiczna, którą trudno kontrolować.

     7. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zakażenie kiłą lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

        Uwaga: Zakażenie kiłą oznacza kiłę czynną lub kiłę utajoną wymagającą leczenia.

     8. Pacjenci z aktywnymi zakażeniami wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011.
     9. Ma wiele pierwotnych nowotworów nowotworowych w ciągu 5 lat, z wyjątkiem odpowiedniego wyciętego raka skóry bez melanoma, ograniczonej choroby in situ i innych guzów litych leczonych.
     10. Klinicznie istotne trzecie odstępy (duża ilość płynu opłucnowego lub wodobrzusza, oceniana przez lekarza), który jest niekontrolowany za pomocą drenażu lub innych metod.
     11. Posiadanie jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych z wcześniejszych zabiegów przeciwnowotworowych, które jeszcze nie odzyskały do ​​klasy 0 lub 1 na NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia).

  4. Historia leczenia:

     1. Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni ADC lub CAR-T skierowanymi do CLDN18.2 lub uczestniczyli w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011.
     2. Otrzymał terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, radioterapię, terapię immunologiczną lub terapię biologiczną) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011 lub otrzymał terapię drobnocząsteczkową, zioło lecznicze przeciwnowotworowe lub zastrzeżone tradycyjne chińskie leki w ciągu 2 tygodni lub otrzymał paliatywną radioterapię z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub otrzymywali nitrozomocznik lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni.
     3. Przeszli poważne leczenie chirurgiczne lub interwencyjne w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011, z wyjątkiem biopsji guza, nakłucia itp.
     4. Otrzymywał ogólnoustrojowy terapię steroidową przez długi okres czasu (≥20 mg prednisonu/dzień lub równoważny przez> 7 dni). (Krótkoterminowe zastosowanie nie więcej niż 7 dni lub wycofanie terapii steroidowej dłużej niż 2 tygodnie przed pierwszą dawką XNW27011 można wybrać).
     5. Otrzymał żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką XNW27011 lub planował przyjąć jakąkolwiek żywą szczepionkę w okresie badania.
     6. Otrzymał silne inhibitory lub induktory CYP3A4 lub silne inhibitory CYP2D6 w ciągu 2 tygodni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, że jest to inhibitor lub induktor przed pierwszą dawką XNW27011.
  5. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety, u których w okresie badań przesiewowych wynik testu ciążowego w surowicy jest dodatni (pacjentki niepłodne nie muszą poddawać się testowi ciążowemu, np. pacjentki, które przeszły histerektomię, obustronne zamknięcie/podwiązanie jajowodów, obustronne salpingektomia lub obustronne wycięcie jajników w przeszłości oraz kobiety po resekcji lub braku miesiączki trwającej ≥12 miesięcy).
  6. Pacjenci, którzy słabo przestrzegają zaleceń i nie oczekuje się od nich współpracy w celu ukończenia procedur badania lub od których badacz uważa, że ​​nie nadają się do udziału w badaniu klinicznym.