Une étude de phase I/Ⅱ, première chez l'homme, sur XNW27011 chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées et/ou métastatiques

Critères d'intégration :

• Phase I (escalade de dose):

  1. Les patients sont disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit ou lorsque le consentement est donné par des représentants légalement autorisés.
  2. Âge ≥18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
  3. Patients présentant une tumeur solide confirmée histologiquement ou cytologiquement, localement avancée ou métastatique, qui a échoué au traitement standard ou est intolérable au traitement standard disponible, ou il n'existe aucun traitement standard disponible pour la tumeur. Les tumeurs solides avancées comprennent, sans s'y limiter, l'adénocarcinome de la jonction gastrique et gastro-œsophagienne, l'adénocarcinome pancréatique, l'adénocarcinome de l'œsophage, le cancer des ovaires, le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer des voies biliaires.
  4. Le recrutement n'est pas limité aux patients atteints d'une tumeur exprimant CLDN18.2. Cependant, les patients doivent fournir des coupes de tissus tumoraux pour CLDN18.2 confirmation d'expression.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance ≤ 2.
  6. Espérance de vie estimée > 12 semaines.
  7. Au moins une lésion cancéreuse mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1).

  8. Fonction d'organe adéquate, comme en témoigne les résultats de laboratoire suivants:

     1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
     2. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L.
     3. Hémoglobine ≥ 9,0 g / dl.
     4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
     5. L'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 × ULN (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 3 × ULN).
     6. Clairance de la créatinine (Ccr) ≥60 ml/minute telle que calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault modifiée.
     7. Allongement de l'intervalle QTc à ≤ 480 millisecondes (ms) (sur la base de la moyenne de 3 électrocardiogrammes de dépistage) (intervalle QTc corrigé par la formule de correction de Fridericia, QTcF = QT/(RR0,33).
     8. Echocardiographie LVEF (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ≥ 50%.

  9. Les patientes de potentiel de procréation, qui sont prêtes à utiliser une méthode de contrôle des naissances très efficace pendant l'étude, et pendant au moins 180 jours après la dernière dose de médicament à l'étude.

     1. Le potentiel de procréation est défini comme toute femme qui a eu des règles et qui ne répond pas aux critères de postménopause, qui est définie comme les 12 derniers mois sans règles sans autre cause médicale ou stérilisée de façon permanente (par exemple, qui a subi une occlusion/ligature bilatérale des trompes, hystérectomie, ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale).
     2. Une méthode de contrôle des naissances très efficace est définie comme celle qui se traduit par un faible taux de défaillance (c'est-à-dire <1% par an) lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte, telle que les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, les dispositifs intra-utérins, l'abstinence sexuelle ou un partenaire vasectomisé.
  10. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer sont éligibles à l'inclusion s'ils acceptent d'utiliser une méthode contraceptive médicalement acceptable pendant l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence sexuelle, la vasectomie ou l'utilisation d'un préservatif avec un spermicide sont des méthodes contraceptives médicalement acceptables pour les hommes. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant une période de 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

PHASE Ⅱ (PROLONGATION DE LA DOSE) :

1. Les sujets sont disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit ou lorsque le consentement est fourni par des représentants légalement autorisés.
2. Âge ≥18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

3. Patients présentant des tumeurs solides confirmées histologiquement ou cytologiquement, localement avancées ou métastatiques, qui ont échoué au traitement standard, ou sont intolérables au traitement standard disponible, ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement standard disponible.

   Les patients sont regroupés par des emplacements anatomiques de tumeurs solides:

   Groupe A: adénocarcinome gastrique / adénocarcinome à jonction gastro-œsophagienne. Groupe B: adénocarcinome pancréatique. Groupe C: Cancer de l'ovaire. Groupe D: Autres cancer, y compris les adénocarcinomes de l'œsophage, le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer des voies biliaires.

4. Seuls les patients atteints de tumeur exprimant CLDN 18.2 seront inscrits. Les derniers échantillons de tumeurs disponibles de patients seront examinés par IHC dans un laboratoire central. Si aucun échantillon de tumeurs archivés n'est disponible ou si les échantillons de tumeurs archivés sont considérés comme inappropriés pour la confirmation de l'expression de CLDN18.2, une nouvelle biopsie doit être effectuée pour obtenir l'échantillon tumoral pour confirmer l'expression de CLDN18.2.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Espérance de vie estimée > 12 semaines.
7. Au moins une lésion cancéreuse mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1).

8. Fonctionnement adéquat des organes, attesté par les résultats de laboratoire suivants :

   1. Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L.
   2. Nombre de plaquettes ≥ 100 × 109 / L.
   3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (ULN).
   5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 × LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 3 × LSN).
   6. Clairance de la créatinine (Ccr) ≥50 ml/minute telle que calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault modifiée.
   7. Promenation de QTC à ≤ 480 millisecondes (MS) (sur la base de la moyenne de 3 électrocardiogrammes de dépistage) (intervalle QTC corrigé par la formule de correction de Fridericia, Qtcf = Qt / (RR0,33).
   8. Echocardiographie LVEF (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ≥ 50%.

9. Patientes en âge de procréer, disposées à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

   1. Le potentiel de procréation est défini comme toute femme qui a connu une ménarche et ne répond pas aux critères de post-ménopause, qui est défini comme les 12 derniers mois sans ménages sans cause médicale alternative ou stérilisé de façon permanente (par exemple, a subi une occlusion / ligature tubaire bilatérale, Hystérectomie, ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale).
   2. Une méthode de contrôle des naissances très efficace est définie comme celle qui se traduit par un faible taux de défaillance (c'est-à-dire <1% par an) lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte, telle que les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, les dispositifs intra-utérins, l'abstinence sexuelle ou un partenaire vasectomisé.
10. Les patients masculins avec des partenaires sexuels féminins en potentiel de procréation sont éligibles à l'inclusion s'ils acceptent d'utiliser un contraception médicalement acceptable pendant 180 jours après la dernière dose de médicament à l'étude. L'abstinence sexuelle, la vasectomie ou un préservatif utilisé avec un spermicide sont des méthodes de contrôle des naissances médicalement acceptables pour les hommes. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant une période de 180 jours après la dernière dose de traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

• PHASE I (ASCALATION DE DOSE) :

  1. Réaction allergique grave antérieure ou intolérance à un anticorps monoclonal, y compris les anticorps humanisés ou chimériques.
  2. Réaction allergique grave antérieure ou intolérance à l'inhibiteur de la topoisomérase I ou à l'ADC à base d'inhibiteur de la topoisomérase (par exemple : Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, Irinotecan, Topotecan) ou à tout excipient de la formulation XNW27011.

  3. Avoir l’un des problèmes de santé suivants dans le passé ou actuellement :

     1. Maladies acquises ou d'immunodéficience congénitale ou transplantation d'organes.
     2. Infarctus du myocarde antérieur (dans les 6 mois précédant la première administration), hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive dans les 12 mois précédant la première administration, angine de poitrine sévère ou instable, pontage coronarien ou périphérique, cœur de grade Ⅲ ou IV de la New York Heart Association (NYHA). échec, hypertension incontrôlable (TA systolique ≥ 160 mmHg et/ou TA diastolique ≥ 100 mmHg au repos).
     3. Maladies concomitantes qui mettront sérieusement en danger la sécurité du sujet ou affecteront la réalisation des tests, telles qu'une hémorragie gastro-intestinale active, un ulcère gastroduodénal actif, une occlusion intestinale, une paralysie intestinale, une pneumonie interstitielle, une fibrose pulmonaire, une insuffisance rénale et diabète incontrôlé (HbA1c> 8 %).
     4. Antécédents ou souffrant actuellement de tumeurs cérébrales primitives ou métastasées incontrôlées, sauf que l'investigateur estime que la maladie a été stabilisée chez les patients, ou dont le traitement local est terminé.
     5. Antécédents de maladie/événement cérébrovasculaire important, y compris un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie intracrânienne, dans les 6 mois précédant la première dose du XNW27011.
     6. Maladie mentale passée ou actuelle difficile à contrôler.
     7. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), infection par la syphilis ou infection active par l'hépatite B ou C. Remarque : L'infection par la syphilis fait référence à une syphilis active ou à une syphilis latente qui nécessite un traitement.
     8. Patients ayant des infections actives nécessitant un traitement systémique dans les 2 semaines précédant la première dose de XNW27011.
     9. Un troisième espacement cliniquement significatif (grande quantité de liquide pleural ou d'ascite, jugé par médecin traitant) qui est incontrôlable par le drainage ou d'autres méthodes.
     10. Avoir un événement indésirable lié à des traitements antitumoraux antérieurs qui n'est pas encore revenu au grade 0 ou 1 selon NCI-CTCAE v5.0 (sauf alopécie).

  4. Histoire du traitement :

     1. Les patients qui ont déjà participé à des essais cliniques d'autres médicaments dans les 4 semaines avant la première dose de XNW27011.
     2. A reçu une thérapie anti-tumorale (chimiothérapie, radiothérapie, thérapie immunologique ou thérapie biologique)) dans les 3 semaines, avant la première dose de XNW27011, ou a reçu une thérapie ciblée à petite moléculaire, une herbe médicinale anti-tumorale ou des médicaments traditionnels chinois propriétaires en 2 semaines, ou a reçu une radiothérapie palliative pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, ou a reçu des nitrosoures ou de la mitomycine C dans les 6 semaines.
     3. A reçu un traitement chirurgical ou interventionnel majeur dans les 4 semaines précédant la première dose de XNW27011, à l'exception d'une biopsie tumorale, d'une ponction, etc.
     4. A reçu une thérapie stéroïde systémique pendant une longue période (≥20 mg de prednisone / jour ou équivalent pendant> 7 jours). (L'utilisation à court terme de moins de 7 jours ou un retrait de thérapie par stéroïde supérieure à 2 semaines avant la première dose de XNW27011 peut être sélectionnée).
     5. Vous avez reçu des vaccins vivants dans les 4 semaines précédant la première dose de XNW27011 ou prévoyez de prendre un vaccin vivant pendant la période d'étude.
     6. Ont reçu de forts inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, ou des inhibiteurs forts du CYP2D6 dans les 2 semaines ou cinq demi-vies (ce qui est plus court) de l'inhibiteur ou de l'inducteur avant la première dose de XNW27011.
  5. Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou les femmes dont les résultats du test sérique de grossesse sont positifs pendant la période de dépistage (les patientes stériles n'ont pas besoin de subir un test de grossesse, par exemple les patientes qui ont subi une hystérectomie, une occlusion/ligature bilatérale des trompes, un test bilatéral). salpingectomie ou ovariectomie bilatérale dans le passé, ou femmes présentant une résection ou une aménorrhée ≥ 12 mois).
  6. Les patients qui ont une mauvaise observance et ne devraient pas coopérer pour terminer les procédures de l'étude, ou qui sont jugés inaptes à participer à la recherche clinique par l'investigateur. PHASE Ⅱ (PROLONGATION DE LA DOSE) :
  1. Réaction allergique grave antérieure ou intolérance à un anticorps monoclonal, y compris les anticorps humanisés ou chimériques.
  2. Réaction allergique grave antérieure ou intolérance à l'inhibiteur de la topoisomérase I ou à l'ADC à base d'inhibiteur de la topoisomérase (par exemple : Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, Irinotecan, Topotecan) ou à tout excipient de la formulation XNW27011.

  3. Avoir l'une des conditions médicales suivantes dans le passé ou le présent:

     1. Maladies d'immunodéficience acquise ou congénitale ou transplantation d'organes.
     2. Infarctus du myocarde antérieur (dans les 6 mois précédant la première administration), hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive dans les 12 mois précédant la première administration, angine de poitrine sévère ou instable, pontage coronarien ou périphérique, cœur de grade Ⅲ ou IV de la New York Heart Association (NYHA). échec, hypertension incontrôlable (TA systolique ≥ 160 mmHg et/ou TA diastolique ≥ 100 mmHg au repos).
     3. Des maladies concomitantes qui mettra sérieusement en danger la sécurité du sujet ou affecteront l'achèvement de l'étude, telles que les saignements gastro-intestinaux actifs, l'ulcère peptique actif, l'obstruction intestinale, la paralysie intestinale, la pneumonie interstitielle, la fibrose pulmonaire, l'insuffisance rénale et les diabètes non contrôlés (HbA1C> 8%).
     4. Auparavant ou souffrant actuellement de tumeurs cérébrales primaires ou métastasées incontrôlables, sauf que l'investigateur estime que la maladie a été stabilisée chez les patients ou dont le traitement local a pris fin.
     5. Antécédents d'une maladie / événement cérébrovasculaire importante, y compris un AVC ou une hémorragie intracrânienne, dans les 6 mois avant la première dose de XNW27011.
     6. Maladie mentale passée ou actuelle difficile à contrôler.

     7. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), infection par la syphilis ou infection active par l'hépatite B ou C.

        Remarque : L'infection par la syphilis fait référence à une syphilis active ou à une syphilis latente qui nécessite un traitement.

     8. Les patients qui ont des infections actives nécessitant un traitement systémique dans les 2 semaines avant la première dose de XNW27011.
     9. A plusieurs tumeurs malignes primaires dans les 5 ans, sauf le cancer de la peau non réséquée adéquatement réséquée, la maladie in situ traitée curativement et d'autres tumeurs solides traitées.
     10. Troisième espacement cliniquement significatif (grande quantité de liquide pleural ou d'ascite, jugée par le médecin traitant) qui est incontrôlable par le drainage ou d'autres méthodes.
     11. Avoir un événement indésirable lié à des traitements antitumoraux antérieurs qui n'est pas encore revenu au grade 0 ou 1 selon NCI-CTCAE v5.0 (sauf alopécie).

  4. Histoire du traitement :

     1. Les patients qui ont déjà été traités avec des ADC ou des CAR-T ciblant CLDN18.2, ou ont participé à des essais cliniques d'autres médicaments dans les 4 semaines avant la première dose de XNW27011.
     2. A reçu un traitement antitumoral (chimiothérapie, radiothérapie, thérapie immunologique ou thérapie biologique) dans les 3 semaines précédant la première dose de XNW27011, ou a reçu un traitement ciblé à petites molécules, une plante médicinale antitumorale ou des médicaments traditionnels chinois exclusifs dans les 2 semaines, ou a reçu radiothérapie palliative pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, ou reçu des nitrosourées ou de la mitomycine C dans les 6 semaines.
     3. Avoir reçu un traitement chirurgical ou interventionnel majeur dans les 4 semaines précédant la première dose de XNW27011, à l'exception de la biopsie tumorale, de la ponction, etc.
     4. A reçu une corticothérapie systémique pendant une longue période (≥20 mg de prednisone/jour ou équivalent pendant >7 jours). (Une utilisation à court terme de 7 jours maximum ou un arrêt de la corticothérapie plus de 2 semaines avant la première dose de XNW27011 peuvent être sélectionnés).
     5. A reçu des vaccins en direct dans les 4 semaines précédant la première dose de XNW27011 or prévoyait de prendre un vaccin en direct pendant la période d'étude.
     6. Ont reçu de forts inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, ou des inhibiteurs forts du CYP2D6 dans les 2 semaines ou cinq demi-vies (ce qui est plus court) de l'inhibiteur ou de l'inducteur avant la première dose de XNW27011.
  5. Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou les femmes dont les résultats du test sérique de grossesse sont positifs pendant la période de dépistage (les patientes stériles n'ont pas besoin de subir un test de grossesse, par exemple les patientes qui ont subi une hystérectomie, une occlusion/ligature bilatérale des trompes, un test bilatéral). salpingectomie ou ovariectomie bilatérale dans le passé et femmes présentant une résection ou une aménorrhée ≥ 12 mois).
  6. Les patients qui ont une mauvaise conformité et qui ne devraient pas coopérer pour terminer les procédures d'étude ou qui sont jugés inadaptés à participer à la recherche clinique par l'investigateur.