Fáze I/ⅱ, první studium v ​​lidském lidu XNW27011 u pacientů s místně pokročilými a/nebo metastatickými nádory pevných látek

Kritéria pro zařazení:

• Fáze I (eskalace dávky) ：

  1. Pacienti jsou ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas nebo tam, kde souhlas poskytnou zákonní zástupci.
  2. Věk ≥18 let při podpisu formuláře informovaného souhlasu.
  3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným, lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem, který selhal standardní léčbou nebo je netolerovatelný dostupnou standardní léčbou, nebo pro nádor neexistuje žádná dostupná standardní léčba. Pokročilé solidní nádory zahrnují, aniž by byl výčet omezující, adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce, adenokarcinom slinivky břišní, adenokarcinom jícnu, rakovinu vaječníků, rakovinu plic, kolorektální rakovinu a rakovinu žlučových cest.
  4. Zařazení není omezeno na pacienty s nádorem exprimujícím CLDN18.2. Od pacientů se však vyžaduje, aby poskytli řezy nádorové tkáně pro CLDN18.2 potvrzení výrazu.
  5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  6. Odhadovaná délka života> 12 týdnů.
  7. Alespoň jedna měřitelná léze rakoviny, jak je definována kritérii hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST verze 1.1).

  8. Přiměřená funkce orgánů, o čemž svědčí následující laboratorní výsledky:

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
     2. Počet destiček ≥ 100 × 109/l.
     3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
     4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN).
     5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 × ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 3 × ULN).
     6. Clearance kreatininu (CCR) ≥60 ml/minuta, jak je vypočteno pomocí temodifikované rovnice Cockcroft-Gault.
     7. Prodloužení QTC na ≤ 480 milisekund (MS) (na základě průměru 3 screeningových elektrokardiogramů) (interval QTC korigovaný korekčním vzorcem Fridericia, QTCF = Qt/(RR0.33).
     8. Echokardiografický LVEF (ejekční frakce levé komory) ≥ 50%.

  9. Pacienti s plodným potenciálem, které jsou ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijního léku.

     1. Potenciál otěhotnění je definován jako každá žena, která prodělala menarché a nesplňuje kritéria pro postmenopauzální období, což je posledních 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny nebo trvale sterilizovaná (např. hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie).
     2. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. < 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska, sexuální abstinence nebo partner po vasektomii.
  10. Mužští pacienti s ženskými sexuálními partnerkami ve fertilním věku jsou způsobilí pro zařazení, pokud souhlasí s používáním lékařsky přijatelné antikoncepce během studie a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Sexuální abstinence, vasektomie nebo kondom používaný se spermicidem jsou lékařsky přijatelné metody kontroly porodnosti pro muže. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.

FÁZE Ⅱ (PRODLOUŽENÍ DÁVKY)：

1. Subjekty jsou ochotné a schopné poskytnout písemný informovaný souhlas nebo pokud je souhlas poskytován legálně oprávněným zástupci.
2. Věk ≥ 18 let při podpisu formuláře informovaného souhlasu.

3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými, lokálně pokročilými nebo metastazujícími solidními nádory, které selhaly standardní léčbou nebo jsou netolerovatelné dostupnou standardní léčbou, nebo pro které neexistuje žádná dostupná standardní léčba.

   Pacienti jsou seskupeni podle anatomických umístění pevných nádorů:

   Skupina A: Adenokarcinom adenokarcinomu adenokarcinomu adenokarcinomu žaludku/gastroezofageálního spojení. Skupina B: Adenokarcinom pankreatu. Skupina C: rakovina vaječníků. Skupina D: Jiná rakovina včetně adenokarcinomů jícnu, rakoviny plic, karcinomu kolorektálního a biliárního traktu.

4. Zařazeni budou pouze pacienti s nádorem exprimujícím CLDN 18.2. Nejnovější dostupné vzorky nádorů pacientů budou vyšetřeny IHC v centrální laboratoři. Pokud nejsou k dispozici žádné archivované vzorky nádoru nebo jsou archivované vzorky nádoru považovány za nevhodné pro potvrzení exprese CLDN18.2, musí být provedena nová biopsie k získání vzorku nádoru k potvrzení exprese CLDN18.2.
5. Výkonná výkonová skupina východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 2.
6. Odhadovaná délka života> 12 týdnů.
7. Alespoň jedna měřitelná rakovinná léze definovaná kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST verze 1.1).

8. Přiměřená funkce orgánů, doložená následujícími laboratorními výsledky:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l.
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN).
   5. Aspartát aminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 × ULN (pokud jsou přítomny metastázy jater, ≤ 3 × ULN).
   6. Clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/minutu, jak je vypočteno pomocí upravené Cockcroft-Gaultovy rovnice.
   7. Prodloužení QTC na ≤ 480 milisekund (MS) (na základě průměru 3 screeningových elektrokardiogramů) (interval QTC korigovaný korekcí Fridericia, QTCF = Qt/(RR0.33).
   8. Echokardiografický LVEF (ejekční frakce levé komory) ≥ 50%.

9. Pacientky ve fertilním věku, které jsou ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   1. Potenciál otěhotnění je definován jako každá žena, která prodělala menarché a nesplňuje kritéria pro postmenopauzální období, což je posledních 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny nebo trvale sterilizovaná (např. hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie).
   2. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. < 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska, sexuální abstinence nebo partner po vasektomii.
10. Mužští pacienti se sexuálními partnerkami ve fertilním věku jsou způsobilí pro zařazení, pokud souhlasí s používáním lékařsky přijatelné antikoncepce po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Sexuální abstinence, vasektomie nebo kondom používaný se spermicidem jsou lékařsky přijatelné metody kontroly porodnosti pro muže. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria pro vyloučení:

• Fáze I (eskalace dávky) ：

  1. Předchozí závažná alergická reakce nebo intolerance monoklonální protilátky, včetně humanizovaných nebo chimérických protilátek.
  2. Předchozí závažná alergická reakce nebo intolerance k inhibitoru topoizomerázy I nebo ADC na bázi inhibitoru topoizomerázy (např.: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotekan, topotekan) nebo jakékoli pomocné látky ve formulaci XNW27011.

  3. Máte v minulosti nebo v současnosti některý z následujících zdravotních stavů:

     1. Získaná nebo vrozená onemocnění imunodeficience nebo transplantace orgánů.
     2. Po infarktu myokardu (do 6 měsíců před prvním podáváním) hospitalizace pro městnavé srdeční selhání do 12 měsíců před prvním podáváním nebo nestabilní anginou, koronární nebo periferní tepnou obtok, asociace NYHA (NYHA) ⅲ nebo IV Heart selhání, nekontrolovatelná hypertenze (systolický BP ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický BP ≥ 100 mmHg v klidu).
     3. Současná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost subjektu nebo ovlivňují dokončení testů, jako je aktivní gastrointestinální krvácení, aktivní peptický vřed, střevní obstrukce, střevní ochrnutí> hba1c> 8%).
     4. Historie nebo v současné době trpí nekontrolovanými primárními nebo metastazizovanými mozkovými nádory, kromě toho, že vyšetřovatel věří, že nemoc byla stabilizována u pacientů nebo jejichž místní léčba skončila.
     5. Historie významného cerebrovaskulárního onemocnění/události, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, do 6 měsíců před první dávkou od XNW27011.
     6. Minulé nebo současné duševní onemocnění, které je obtížné kontrolovat.
     7. Infekce viru lidské imunodeficience (HIV), infekce syfilis nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C. Poznámka: Infekce syfilis se týká aktivního syfilis nebo latentního syfilis, který vyžaduje léčbu.
     8. Pacienti, kteří mají aktivní infekce, které vyžadovaly systémovou léčbu během 2 týdnů před první dávkou XNW27011.
     9. Klinicky významné třetí mezery (velké množství pleurální tekutiny nebo ascitu, posouzených léčbou lékaře), který je nekontrolovatelný drenáží nebo jinými metodami.
     10. Mít jakoukoli nepříznivou událost z předchozích protinádorových ošetření, která se dosud nezotavila na stupeň 0 nebo 1 na NCI-CTCAE V5.0 (s výjimkou alopecie).

  4. Historie léčby:

     1. Pacienti, kteří se dříve účastnili klinických studií jiných léků během 4 týdnů před první dávkou XNW27011.
     2. Do 3 týdnů před první dávkou XNW27011 došlo do 3 týdnů do 3 týdnů do 3 týdnů do 3 týdnů, před první dávkou XNW27011 do 3 týdnů do 3 týdnů do 3 týdnů do 3 týdnů do 3 týdnů do 3 týdnů do 3 týdnů do 3 týdnů. nebo dostával paliativní radioterapii kostních metastáz do 2 týdnů nebo do 6 týdnů dostával nitrosoureas nebo mitomycin C.
     3. Dostal hlavní chirurgickou nebo intervenční léčbu do 4 týdnů před první dávkou XNW27011, s výjimkou biopsie nádoru, vpichu atd.
     4. Dostával systémovou steroidní terapii po dlouhou dobu (≥ 20 mg prednisonu/den nebo ekvivalent po dobu> 7 dnů). (Krátkodobé použití ne více než 7 dní nebo stažení steroidní terapie déle než 2 týdny před první dávkou XNW27011 lze vybrat).
     5. Obdrželi živé vakcíny do 4 týdnů před první dávkou XNW27011 nebo plánovat během studijního období jakoukoli živou vakcínu.
     6. Přijaly silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo silné inhibitory CYP2D6 během 2 týdnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) inhibitoru nebo induktoru před první dávkou XNW27011.
  5. Ženy, které jsou těhotné nebo kojení, nebo ženy, jejichž výsledky těhotenství v séru jsou během screeningového období pozitivní (pacienti, kteří jsou neplodní, nemusí podstoupit těhotenský test, např. Pacienti, kteří podstoupili hysterektomii, bilaterální tubulární okluze/ ligace, bilaterální, bilaterální salpingomie nebo bilaterální oophorektomie v minulosti, nebo ženy s resekcí nebo amenoreou ≥ 12 měsíců).
  6. Pacienti, kteří mají špatnou komplianci a neočekává se, že budou spolupracovat na dokončení postupů studie, nebo kteří jsou zkoušejícím považováni za nevhodné k účasti na klinickém výzkumu. FÁZE Ⅱ (PRODLOUŽENÍ DÁVKY)：
  1. Předchozí těžká alergická reakce nebo intolerance na monoklonální protilátku, včetně humanizovaných nebo chimérických protilátek.
  2. Předchozí závažná alergická reakce nebo intolerance k inhibitoru topoizomerázy I nebo ADC na bázi inhibitoru topoizomerázy (např.: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotekan, topotekan) nebo jakékoli pomocné látky ve formulaci XNW27011.

  3. Mít jakýkoli z následujících zdravotních stavů v minulosti nebo současnosti:

     1. Získaná nebo vrozená onemocnění imunodeficience nebo transplantace orgánů.
     2. Po infarktu myokardu (do 6 měsíců před prvním podáváním) hospitalizace pro městnavé srdeční selhání do 12 měsíců před prvním podáváním nebo nestabilní anginou, koronární nebo periferní tepnou obtok, asociace NYHA (NYHA) ⅲ nebo IV Heart selhání, nekontrolovatelná hypertenze (systolický BP ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický BP ≥ 100 mmHg v klidu).
     3. Průběžná onemocnění, která vážně ohrozí bezpečnost subjektu nebo ovlivní dokončení studie, jako je aktivní gastrointestinální krvácení, aktivní peptický vřed, střevní obstrukce, střevní paralýza, intersticiální pneumonie, plicní fibróza, selhání ledvin a nekontrolovaný diabetes (HbA1c> 8 %).
     4. Dříve nebo v současné době trpí nekontrolovatelnými primárními nebo metastázovanými mozkovými nádory, kromě toho, že vyšetřovatel věří, že nemoc byla stabilizována u pacientů nebo jejichž místní léčba skončila.
     5. Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou XNW27011.
     6. Minulé nebo současné duševní choroby, které je obtížné kontrolovat.

     7. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV), infekce syfilis nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C.

        Poznámka: Infekce syfilis se týká aktivního syfilis nebo latentního syfilis, který vyžaduje léčbu.

     8. Pacienti, kteří mají aktivní infekce, které vyžadovaly systémovou léčbu během 2 týdnů před první dávkou XNW27011.
     9. Má více primárních malignit do 5 let, s výjimkou přiměřeně resekované nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčeného onemocnění in situ a dalších pevných nádorů léčených.
     10. Klinicky významné třetí mezery (velké množství pleurální tekutiny nebo ascitu, posouzených léčbou lékaře), který je nekontrolovatelný drenáží nebo jinými metodami.
     11. Máte jakoukoli nežádoucí příhodu z předchozí protinádorové léčby, která se ještě nezlepšila na stupeň 0 nebo 1 podle NCI-CTCAE v5.0 (kromě alopecie).

  4. Historie léčby:

     1. Pacienti, kteří byli dříve léčeni ADC nebo CAR-T zaměřenými na CLDN18.2 nebo se účastnili klinických studií jiných léků během 4 týdnů před první dávkou XNW27011.
     2. podstoupili protinádorovou léčbu (chemoterapii, radioterapii, imunologickou terapii nebo biologickou terapii) během 3 týdnů před první dávkou XNW27011 nebo obdrželi malomolekulární cílenou terapii, protinádorovou léčivou bylinu nebo proprietární čínské tradiční léky během 2 týdnů nebo obdrželi paliativní radioterapii kostních metastáz do 2 týdnů nebo dostávali nitrosomočoviny nebo mitomycin C do 6 týdnů.
     3. Dostali hlavní chirurgickou nebo intervenční léčbu do 4 týdnů před první dávkou XNW27011, s výjimkou pro biopsii nádoru, vpichu atd.
     4. Dlouhodobou systémovou léčbu steroidy (≥20 mg prednisonu/den nebo ekvivalent po dobu >7 dní). (Lze zvolit krátkodobé užívání ne déle než 7 dní nebo vysazení steroidní terapie delší než 2 týdny před první dávkou XNW27011).
     5. Obdrželi živé vakcíny do 4 týdnů před první dávkou XNW27011OR plánované pro přijetí jakékoli živé vakcíny během studijního období.
     6. Přijaly silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo silné inhibitory CYP2D6 během 2 týdnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) inhibitoru nebo induktoru před první dávkou XNW27011.
  5. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo ženy, jejichž výsledky sérového těhotenského testu jsou pozitivní během období screeningu (neplodné pacientky nemusí podstupovat těhotenský test, např. pacientky, které podstoupily hysterektomii, bilaterální tubární okluzi/ligaci, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie v minulosti a ženy s resekcí nebo amenoreou ≥12 měsíců).
  6. Pacienti, kteří mají špatnou dodržování předpisů a neočekává se, že budou spolupracovat na dokončení studijních postupů, nebo kteří jsou považováni za nevhodné pro účast na klinickém výzkumu vyšetřovatelem.