XNW27011 在局部晚期和/或转移性实体瘤患者中的 I/II 期首次人体研究

纳入标准：

• 第一阶段（剂量递增）：

  1. 患者愿意并且能够提供书面知情同意书或法律授权代表提供的同意。
  2. 签署知情同意书时年龄≥18周岁。
  3. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗失败或无法耐受现有标准治疗，或没有可用的标准治疗肿瘤。 所述晚期实体瘤包括但不限于胃及胃食管连接部腺癌、胰腺腺癌、食管腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌和胆道癌。
  4. 入组不限于表达 CLDN18.2 的肿瘤患者。 但CLDN18.2要求患者提供肿瘤组织切片 表达确认。
  5. 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2。
  6. 估计预期寿命> 12周。
  7. 至少一个可测量的癌症病变由实体瘤的反应评估标准定义（Recist 1.1版）。

  8. 足够的器官功能，由以下实验室结果证明：

     1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L。
     2. 血小板计数≥100×109/L。
     3. 血红蛋白≥9.0g/dL。
     4. 总胆红素≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)。
     5. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 1.5 × ULN（如果存在肝转移，≤ 3 × ULN）。
     6. 肌酐清除率（CCR）≥60mL/分钟，使用theSifified Cockcroft-Gault方程计算。
     7. QTC延长至≤480毫秒（MS）（基于3个筛选心电图的平均值）（通过Fridericia校正公式校正的QTC间隔，QTCF = QT/（RR0.33）。
     8. 超声心动图 LVEF（左心室射血分数）≥ 50%。

  9. 有生育能力的女性患者，愿意在研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 180 天内使用高效的节育方法。

     1. 生育潜力被定义为任何经历过初任并且不符合绝经后的标准的女性，该标准定义为过去12个月，没有其他男性，而没有替代性医疗原因或永久性地进行过灭菌（例如，经历了双边管biusive/结扎的经历，子宫切除术，双侧卵巢切除术，双边分式切除术）。
     2. 高效的节育方法被定义为如果持续正确使用，失败率较低（即每年 <1%）的方法，例如皮下埋植剂、注射剂、复方口服避孕药、宫内节育器、禁欲或接受输精管结扎的伴侣。
  10. 有生育潜力的女性性伴侣的男性患者有资格纳入研究，如果他们在研究期间使用医学上可接受的节育，以及最后一次剂量的研究药物。 性禁欲，输精管切除术或与精子剂一起使用的避孕套是男性可接受的避孕方法。 男性受试者必须同意在最后剂量研究治疗后的180天内不要捐赠精子。

阶段（剂量扩展）：

1. 受试者愿意并且能够提供书面知情同意书或由合法授权代表提供同意书。
2. 签署知情同意书时年龄≥18周岁。

3. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，经标准治疗失败，或无法耐受现有标准治疗，或无可用标准治疗。

   患者按实体瘤的解剖位置分组：

   A组：胃腺癌/胃食管连接腺癌。 B组：胰腺腺癌。 C组：卵巢癌。 D组：其他癌症，包括食道腺癌，肺癌，大肠癌和胆道癌。

4. 仅招募表达 CLDN 18.2 的肿瘤的患者。 最近获得的患者肿瘤样本将在中心实验室由 IHC 进行检查。 如果没有存档的肿瘤样本或存档的肿瘤样本被认为不适合确认CLDN18.2表达，则必须进行新的活检以获得肿瘤样本以确认CLDN18.2表达。
5. 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2。
6. 估计预期寿命> 12周。
7. 至少一种可测量的癌症病变，如实体瘤疗效评估标准（RECIST 1.1 版）所定义。

8. 足够的器官功能，由以下实验室结果证明：

   1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L。
   2. 血小板计数≥100×109/L。
   3. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
   4. 总胆红素≤1.5×正常（ULN）的上限。
   5. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤1.5×ULN（如果存在肝转移，则≤3×ULN）。
   6. 肌酐清除率（CCR）≥50mL/分钟，按照修改后的Cockcroft-Gault方程计算。
   7. QTC延长至≤480毫秒（MS）（基于3个筛选心电图的平均值）（通过Fridericia校正公式校正的QTC间隔，QTCF = QT/（RR0.33）。
   8. 超声心动图LVEF（左心室射血分数）≥50％。

9. 有生育能力的女性患者，愿意在研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 180 天内使用高效的节育方法。

   1. 生育潜力的定义是任何经历过初潮但不符合绝经后标准的女性，绝经后的定义是过去 12 个月没有月经且无其他医疗原因或永久绝育（例如，接受过双侧输卵管闭塞/结扎、子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术）。
   2. 高效的节育方法被定义为如果持续正确使用，失败率较低（即每年 <1%）的方法，例如皮下埋植剂、注射剂、复方口服避孕药、宫内节育器、禁欲或接受输精管结扎的伴侣。
10. 如果男性患者有具有生育潜力的女性性伴侣，并且同意在最后一剂研究药物后 180 天内使用医学上可接受的节育措施，则有资格入选。 禁欲、输精管结扎术或使用含有杀精剂的避孕套是医学上可接受的男性节育方法。 男性受试者必须同意在最后一次研究治疗后 180 天内不捐献精子。

排除标准：

• 第一阶段（剂量升级）：

  1. 先前对单克隆抗体（包括人源化或嵌合抗体）的严重过敏反应或不耐受性。
  2. 先前对基于拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶抑制剂ADC的严重过敏反应或不耐受性（例如：Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，sacituzumab govitecan-hziy，hziy，irinotecan，irinotecan，irinotecan，intotecan，temotecan）或任何Xnnnecient in xnnecipient in xnnww27011 in xnnecient。

  3. 过去或目前都有以下任何医疗状况：

     1. 获得或先天性免疫缺陷疾病或器官移植。
     2. 既往心肌梗塞（首次给药前6个月内）、首次给药前12个月内因充血性心力衰竭住院、严重或不稳定心绞痛、冠状动脉或外周动脉搭桥术、纽约心脏协会（NYHA）Ⅲ级或IV级心脏失败、无法控制的高血压（静息时收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）。
     3. 严重危及受试者安全或影响试验完成的合并疾病，如活动性消化道出血、活动性消化性溃疡、肠梗阻、肠麻痹、间质性肺炎、肺纤维化、肾功能衰竭、未控制的糖尿病（HbA1c> 8%）。
     4. 有病史或目前患有不受控制的原发性或转移性脑肿瘤，但研究者认为患者病情已稳定，或其局部治疗已结束的除外。
     5. 在XNW27011首次剂量之前的6个月内，重大脑血管疾病/事件（包括中风或颅内出血）的病史。
     6. 过去或现在难以控制的精神疾病。
     7. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、梅毒感染或活动性乙型或丙型肝炎感染。 注：梅毒感染是指需要治疗的活动性梅毒或潜伏性梅毒。
     8. 首次服用 XNW27011 前 2 周内患有活动性感染且需要全身治疗的患者。
     9. 具有临床意义的第三间隙（大量胸腔积液或腹水，由治疗医生判断）无法通过引流或其他方法控制。
     10. 从尚未恢复到NCI-CTCAE v5.0（脱发除外）尚未恢复到0级或1级的抗肿瘤治疗中的任何不良事件。

  4. 治疗史：

     1. 先前在XNW27011首次剂量之前的4周内参加了其他药物的临床试验的患者。
     2. 接受抗肿瘤疗法（化学疗法，放疗，免疫疗法或生物疗法），在XNW27011首次剂量之前的3周内，或在2周内接受了小分子靶向疗法，抗肿瘤药物或专有药物疗法，或在2周内接受骨转移的姑息放疗，或在6周内接受硝基菌菌或丝裂霉素C。
     3. 在XNW27011首次剂量之前的4周内，接受了主要的手术或介入治疗，除了肿瘤活检，穿刺等。
     4. 长期接受全身类固醇治疗（≥20 mg泼尼松/天或同等剂量>7天）。 （可选择在XNW27011首次给药前短期使用不超过7天或类固醇治疗停药时间超过2周）。
     5. 在第一剂 XNW27011 之前 4 周内接种过活疫苗或计划在研究期间接种任何活疫苗。
     6. 在XNW27011的第一个剂量之前，接受了CYP3A4的强抑制剂或诱导剂，或在2周内或抑制剂或诱导剂的五个半衰期（以较短的为准）内接受了CYP2D6的强抑制剂。
  5. 怀孕或哺乳期妇女，或筛选期间血清妊娠试验结果呈阳性的妇女（不孕女性患者无需进行妊娠试验，例如接受子宫切除、双侧输卵管封堵/结扎、双侧输卵管结扎术的女性患者）输卵管切除术，或既往双侧卵巢切除术，或切除或闭经≥12个月的女性）。
  6. 依从性差且预计不配合完成研究程序的患者，或研究者认为不适合参加临床研究的患者。 第二阶段（剂量延长）：
  1. 既往对单克隆抗体（包括人源化或嵌合抗体）有严重过敏反应或不耐受。
  2. 既往对拓扑异构酶 I 抑制剂或基于拓扑异构酶抑制剂的 ADC（例如：Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki、Sacituzumab govitecan-hziy、伊立替康、拓扑替康）或 XNW27011 配方中的任何赋形剂有严重过敏反应或不耐受。

  3. 过去或现在患有以下任何疾病：

     1. 获得或先天性免疫缺陷疾病或器官移植。
     2. 既往心肌梗塞（首次给药前6个月内）、首次给药前12个月内因充血性心力衰竭住院、严重或不稳定心绞痛、冠状动脉或外周动脉搭桥术、纽约心脏协会（NYHA）Ⅲ级或IV级心脏失败、无法控制的高血压（静息时收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）。
     3. 会严重危害受试者安全性或影响研究完成的伴随疾病，例如活跃的胃肠道出血，主动的消化性溃疡，肠道阻塞，肠道麻痹，间质性肺炎，肺纤维化，肾衰竭，肾脏失败，肾脏衰竭以及无对照的糖尿病（HBA1C> HBA1C>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> 8％）。
     4. 既往或目前患有无法控制的原发性或转移性脑肿瘤，但研究者认为患者病情已稳定，或其局部治疗已结束的除外。
     5. 在XNW27011首次剂量之前的6个月内，重大脑血管疾病/事件（包括中风或颅内出血）的病史。
     6. 过去或当前难以控制的精神疾病。

     7. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、梅毒感染或活动性乙型或丙型肝炎感染。

        注：梅毒感染是指需要治疗的活动性梅毒或潜伏性梅毒。

     8. 患有主动感染的患者需要在XNW27011首次剂量之前2周内进行全身治疗。
     9. 5年内患有多种原发性恶性肿瘤，充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位病变以及已治愈的其他实体瘤除外。
     10. 具有临床意义的第三间隙（大量胸腔积液或腹水，由治疗医生判断）无法通过引流或其他方法控制。
     11. 从尚未恢复到NCI-CTCAE v5.0（脱发除外）尚未恢复到0级或1级的抗肿瘤治疗中的任何不良事件。

  4. 治疗史：

     1. 先前已接受ADC或CAR-T靶向CLDN18.2的患者，或在XNW27011首次剂量之前的4周内参加了其他药物的临床试验。
     2. 在XNW27011的首次剂量之前，接受了抗肿瘤疗法（化学疗法，放疗，免疫治疗疗法生物学疗法），或在2周内接受抗肿瘤药物或专有药物的小分子靶向疗法，或接受了小分子靶向疗法，或接受了中国传统药物在2周内用于骨转移的姑息放疗，或在6周内接受硝酸盐或丝裂霉素C。
     3. 首次服用XNW27011前4周内接受过重大手术或介入治疗，肿瘤活检、穿刺等除外。
     4. 长期接受全身类固醇治疗（≥20 mg泼尼松/天或同等剂量>7天）。 （可选择在XNW27011首次给药前短期使用不超过7天或类固醇治疗停药时间超过2周）。
     5. 计划在研究期间接受任何实时疫苗的XNW27011OR之前的第4周内接收实时疫苗。
     6. 在第一次服用 XNW27011 之前，在 2 周内或抑制剂或诱导剂的五个半衰期（以较短者为准）内接受过 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂，或 CYP2D6 强抑制剂。
  5. 怀孕或母乳喂养的妇女，或在筛查期间血清妊娠检查结果呈阳性的女性（不育的女性患者不需要接受妊娠试验，例如接受子宫切除术，双侧管闭合/结扎的女性患者过去的盐切除术或双侧卵巢切除术，包括切除或闭经≥12个月的女性）。
  6. 依从性差且预计不配合完成研究程序的患者，或研究者认为不适合参加临床研究的患者。