En fase I/Ⅱ, første-i-menneskelig undersøgelse af XNW27011 i patienter med lokalt avancerede og/eller metastatiske solide tumorer

Inkluderingskriterier:

• Fase I (dosiseskalering):

  1. Patienter er villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke, eller hvor samtykke er givet af lovligt autoriserede repræsentanter.
  2. Alder ≥18 år, når du underskriver den informerede samtykkeerklæring.
  3. Patienter med en histologisk eller cytologisk bekræftet, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, som har svigtet ved standardbehandling eller er utålelig over for tilgængelig standardterapi, eller der er ingen tilgængelig standardterapi for tumoren. De fremskredne solide tumorer indbefatter, men er ikke begrænset til, gastrisk og gastroøsofageal junction adenocarcinom, pancreas adenocarcinom, esophageal adenocarcinom, ovariecancer, lungecancer, kolorektal cancer og galdevejskræft.
  4. Tilmeldingen er ikke begrænset til patienter med tumor, der udtrykker CLDN18.2. Patienter skal dog give tumorvævssnit for CLDN18.2 udtryksbekræftelse.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 2.
  6. Estimeret forventet levetid > 12 uger.
  7. Mindst en målbar kræftlæsion som defineret ved responsevalueringskriterierne i faste tumorer (RECIST version 1.1).

  8. Tilstrækkelig organfunktion, dokumenteret af følgende laboratorieresultater:

     1. Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
     2. Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L.
     3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
     4. Total Bilirubin ≤ 1,5 × Den øvre grænse for normal (ULN).
     5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × Uln (hvis levermetastaser er til stede, ≤ 3 × ULN).
     6. Kreatininclearance (Ccr) ≥60 ml/minut som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning.
     7. QTC -forlængelse til ≤480 millisekunder (MS) (baseret på gennemsnittet af 3 screeningselektrokardiogrammer) (QTC -interval korrigeret af Fridericias korrektionsformel, QTCF = QT/(RR0.33).
     8. Ekkokardiografisk LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) ≥ 50 %.

  9. Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale, der er villige til at bruge en meget effektiv metode til fødselskontrol under undersøgelsen, og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af studiemedicin.

     1. Det fødepotentiale er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche og ikke opfylder kriterierne for postmenopausal, som er defineret som de sidste 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag eller permanent steriliseret (f.eks. Hysterektomi, bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi).
     2. En yderst effektiv metode til fødselsbekæmpelse er defineret som en, der resulterer i en lav svigtfrekvens (dvs. <1% om året), når det bruges konsekvent og korrekt, såsom implantater, injektionsmidler, kombinerede orale prævention, intrauterine enheder, seksuel afholdenhed eller En vasektomiseret partner.
  10. Mandlige patienter med kvindelige seksuelle partnere i den fødedygtige alder er berettiget til inklusion, hvis de accepterer at bruge medicinsk acceptabel prævention under undersøgelsen og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Seksuel afholdenhed, vasektomi eller et kondom brugt sammen med et sæddræbende middel er medicinsk acceptable præventionsmetoder for mænd. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere sæd i en periode på 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

FASE Ⅱ (dosisforlængelse):

1. Forsøgspersoner er villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke, eller hvor samtykke er givet af lovligt autoriserede repræsentanter.
2. Alder ≥18 år gammel, når man underskriver formularen Informeret samtykke.

3. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet, lokalt avancerede eller metastatiske faste tumorer, der er mislykkedes på standardterapi, eller er utålelige for tilgængelig standardterapi, eller som der ikke er nogen tilgængelig standardterapi.

   Patienter er grupperet efter anatomiske placeringer af solide tumorer:

   Gruppe A: gastrisk adenocarcinom/gastroøsofageal junction adenocarcinom. Gruppe B: pancreas adenocarcinom. Gruppe C: Kræft i æggestokkene. Gruppe D: anden cancer, herunder adenokarcinomer i spiserøret, lungekræft, kolorektal cancer og galdevejskræft.

4. Kun patienter med tumor, der udtrykker CLDN 18.2, vil blive tilmeldt. De senest tilgængelige tumorprøver af patienter vil blive undersøgt af IHC på et centralt laboratorium. Hvis ingen arkiverede tumorprøver er tilgængelige, eller de arkiverede tumorprøver anses for at være uegnede til bekræftelse af CLDN18.2-ekspression, skal der udføres en ny biopsi for at opnå tumorprøven til bekræftelse af CLDN18.2-ekspression.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
6. Anslået forventet levealder> 12 uger.
7. Mindst en målbar kræftlæsion som defineret ved responsevalueringskriterierne i faste tumorer (RECIST version 1.1).

8. Tilstrækkelig organfunktion, dokumenteret af følgende laboratorieresultater:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Blodpladeantal ≥ 100 × 109/l.
   3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   4. Total Bilirubin ≤ 1,5 × Den øvre grænse for normal (ULN).
   5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × Uln (hvis levermetastaser er til stede, ≤ 3 × ULN).
   6. Creatinine clearance (CCR) ≥50 ml/minut som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning.
   7. QTC -forlængelse til ≤ 480 millisekund (MS) (baseret på gennemsnittet af 3 screeningselektrokardiogrammer) (QTC -interval korrigeret af Fridericias korrektionsformel, QTCF = QT/(RR0.33).
   8. Ekkokardiografisk LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) ≥ 50%.

9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 180 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin.

   1. Fertilitet defineres som enhver kvinde, der har oplevet menarche og ikke opfylder kriterierne for postmenopausal, hvilket er defineret som de seneste 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag eller permanent steriliseret (f.eks. har gennemgået bilateral tubal okklusion/ligering, hysterektomi, bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi).
   2. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. <1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt, såsom implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, intrauterine anordninger, seksuel afholdenhed eller en vasektomiseret partner.
10. Mandlige patienter med kvindelige seksuelle partnere af fødedygtige potentiale er berettigede til optagelse, hvis de er enige om at bruge medicinsk acceptabel fødselsbekæmpelse i 180 dage efter den sidste dosis af studiemedicin. Seksuel afholdenhed, vasektomi eller et kondom, der bruges med et sædceller, er medicinsk acceptable fødselsbekæmpelsesmetoder for mænd. Mandlige forsøgspersoner skal blive enige om ikke at donere sæd i en periode på 180 dage efter den sidste dosis af studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Fase I (dosisoptrapning) ：

  1. Tidligere alvorlig allergisk reaktion eller intolerance over for et monoklonalt antistof, herunder humaniserede eller kimære antistoffer.
  2. Tidligere svær allergisk reaktion eller intolerance over for topoisomerase I-hæmmer eller topoisomeraseinhibitorbaseret ADC (f.eks. Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-Hziy, Irinotecan, topotecan) eller enhver excipient i XNW27011-formuleringen.

  3. Har nogen af ​​følgende medicinske tilstande i fortiden eller på nuværende tidspunkt:

     1. Erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme eller organtransplantation.
     2. Tidligere myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før den første administration), indlæggelse for kongestiv hjerteinsufficiens inden for 12 måneder før den første administration, svær eller ustabil angina, koronar eller perifer arterie bypass-transplantation, New York Heart Association (NYHA) grad Ⅲ eller IV hjerte svigt, ukontrollerbar hypertension (systolisk BP ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg i hvile).
     3. Samtidige sygdomme, der vil bringe patientens sikkerhed i alvorlig fare eller påvirke færdiggørelsen af ​​testene, såsom aktiv gastrointestinal blødning, aktivt mavesår, intestinal obstruktion, intestinal lammelse, interstitiel lungebetændelse, lungefibrose, nyresvigt og ukontrolleret diabetes(HbA1c> 8 %).
     4. Historie om eller i øjeblikket lider af ukontrollerede primære eller metastaserede hjernesvulster, bortset fra at efterforskeren mener, at sygdommen er stabiliseret hos patienter, eller hvis lokale behandling er afsluttet.
     5. Historie om betydelig cerebrovaskulær sygdom/begivenhed, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning, inden for 6 måneder før den første dosis af XNW27011.
     6. Tidligere eller nuværende psykisk sygdom, som er svær at kontrollere.
     7. Human immundefektvirus (HIV) -infektion, syfilisinfektion eller aktiv hepatitis B- eller C -infektion. Bemærk: Syfilisinfektion refererer til aktiv syfilis eller latent syfilis, der kræver behandling.
     8. Patienter, der har aktive infektioner, der krævede systemisk behandling inden for 2 uger før den første dosis af XNW27011.
     9. Klinisk signifikant tredje afstand (stor mængde pleuravæske eller ascites, vurderet af behandlende læge), som er ukontrollerbar ved dræning eller andre metoder.
     10. Har nogen uønskede hændelser fra tidligere antitumorbehandlinger, der endnu ikke er kommet sig til Grad 0 eller 1 pr. NCI-CTCAE v5.0 (undtagen alopeci).

  4. Behandlingshistorie:

     1. Patienter, der tidligere har deltaget i kliniske forsøg med andre lægemidler inden for 4 uger før den første dosis af XNW27011.
     2. Modtaget antitumorterapi (kemoterapi, strålebehandling, immunologisk terapi eller biologisk terapi) inden for 3 uger, før den første dosis af XNW27011, eller modtog småmolekylær målrettet behandling, antitumormedicinsk urt eller proprietær kinesisk traditionel medicin inden for 2 uger, eller modtog palliativ strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, eller modtog nitrosoureas eller mitomycin C inden for 6 uger.
     3. Modtaget større kirurgisk eller interventionsbehandling inden for 4 uger før den første dosis af XNW27011, med undtagelse af tumorbiopsi, punktering osv.
     4. Modtog systemisk steroidbehandling i en længere periode (≥20 mg prednison/dag eller tilsvarende i >7 dage). (Kortvarig brug på ikke mere end 7 dage eller seponering af steroidbehandling længere end 2 uger før den første dosis af XNW27011 kan vælges).
     5. Modtaget levende vacciner inden for 4 uger før den første dosis af XNW27011 eller planlægger at tage enhver levende vaccine i undersøgelsesperioden.
     6. Modtog stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, eller stærke hæmmere af CYP2D6 inden for 2 uger eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af inhibitoren eller induceren før den første dosis af XNW27011.
  5. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder, hvis resultat af serum graviditetstest er positive i screeningsperioden (kvindelige patienter, der er infertile Salpingektomi eller bilateral oophorektomi i fortiden eller kvinder med resektion eller amenoré ≥12 måneder).
  6. Patienter, der har dårlig overholdelse og forventes ikke at samarbejde for at gennemføre undersøgelsesprocedurerne, eller som anses for uegnet til at deltage i den kliniske forskning af efterforskeren. Fase ⅱ (dosisforlængelse) ：
  1. Tidligere alvorlig allergisk reaktion eller intolerance over for et monoklonalt antistof, herunder humaniserede eller kimære antistoffer.
  2. Tidligere svær allergisk reaktion eller intolerance over for topoisomerase I-hæmmer eller topoisomeraseinhibitorbaseret ADC (f.eks. Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-Hziy, Irinotecan, topotecan) eller enhver excipient i XNW27011-formuleringen.

  3. At have nogen af ​​følgende medicinske tilstande i fortiden eller nutiden:

     1. Erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme eller organtransplantation.
     2. Tidligere myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før den første administration), indlæggelse for kongestiv hjerteinsufficiens inden for 12 måneder før den første administration, svær eller ustabil angina, koronar eller perifer arterie bypass-transplantation, New York Heart Association (NYHA) grad Ⅲ eller IV hjerte svigt, ukontrollerbar hypertension (systolisk BP ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg i hvile).
     3. Samtidig sygdomme, der alvorligt vil bringe emnets sikkerhed i fare eller påvirke gennemførelsen af ​​undersøgelsen, såsom aktiv gastrointestinal blødning, aktiv mavesår, tarmobstruktion, tarmslammelse, interstitiel lungebetændelse, lungefibrose, nyresvigt og ukontrolleret diabetes (HBA1C> 8%).
     4. Tidligere eller i øjeblikket lider af ukontrollerbare primære eller metastaserede hjernesvulster, bortset fra at efterforskeren mener, at sygdommen er stabiliseret hos patienter, eller hvis lokale behandling er afsluttet.
     5. Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sygdom/hændelse, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning, inden for 6 måneder før den første dosis af XNW27011.
     6. Tidligere eller nuværende mental sygdom, der er vanskelig at kontrollere.

     7. Human immundefektvirus (HIV) -infektion, syfilisinfektion eller aktiv hepatitis B- eller C -infektion.

        Bemærk: Syfilisinfektion refererer til aktiv syfilis eller latent syfilis, der kræver behandling.

     8. Patienter, der har aktive infektioner, der krævede systemisk behandling inden for 2 uger før den første dosis af XNW27011.
     9. Har flere primære maligniteter inden for 5 år, undtagen tilstrækkeligt resekeret non-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom og andre solide tumorer kurativt behandlet.
     10. Klinisk signifikant tredje afstand (stor mængde pleural væske eller ascites, bedømt ved behandling af læge), der er ukontrollerbar ved dræning eller andre metoder.
     11. At have nogen bivirkning fra tidligere antitumorbehandlinger, der endnu ikke er kommet sig til grad 0 eller 1 pr. NCI-CTCAE V5.0 (undtagen alopecia).

  4. Behandlingshistorie:

     1. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med ADC'er eller CAR-T rettet mod CLDN18.2, eller har deltaget i kliniske forsøg med andre lægemidler inden for 4 uger før den første dosis af XNW27011.
     2. Modtaget antitumorterapi (kemoterapi, strålebehandling, immunologisk terapi-biologisk terapi) inden for 3 uger, før den første dosis af XNW27011, eller modtaget små molekylmålrettet terapi, anti-tumor medicinsk urt eller proprietære kinesiske medicinske medicin inden for 2 uger eller modtaget Palliativ strålebehandling til knoglemetastaser inden for 2 uger eller modtog nitrosoureaer eller mitomycin C inden for 6 uger.
     3. Har modtaget større kirurgisk eller interventionsbehandling inden for 4 uger før den første dosis af XNW27011, med undtagelse af tumorbiopsi, punktering osv.
     4. Modtog systemisk steroidbehandling i en længere periode (≥20 mg prednison/dag eller tilsvarende i >7 dage). (Kortvarig brug på ikke mere end 7 dage eller seponering af steroidbehandling længere end 2 uger før den første dosis af XNW27011 kan vælges).
     5. Modtog levende vacciner inden for 4 uger før den første dosis af XNW27011or planlagt at tage enhver levende vaccine i undersøgelsesperioden.
     6. Modtaget stærke hæmmere eller inducerere af CYP3A4 eller stærke hæmmere af CYP2D6 inden for 2 uger eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortere) af inhibitoren eller induceren før den første dosis af XNW27011.
  5. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder, hvis serum-graviditetstestresultater er positive i screeningsperioden (kvindelige patienter, der er infertile, behøver ikke at gennemgå en graviditetstest, f.eks. salpingektomi eller bilateral ooforektomi i fortiden og kvinder med resektion eller amenoré ≥12 måneder).
  6. Patienter, der har dårlig overholdelse og forventes ikke at samarbejde for at gennemføre undersøgelsesprocedurerne, eller som anses for uegnet til at deltage i den kliniske forskning af efterforskeren.