En fase I/ⅱ, første-i-menneskelig studie av XNW27011 hos pasienter med lokalt avanserte og/eller metastatiske faste svulster

Inkluderingskriterier:

• Fase I (dose opptrapping) ：

  1. Pasienter er villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke eller hvor samtykke er gitt av lovlig autoriserte representanter.
  2. Alder ≥18 år når du signerer skjemaet for informert samtykke.
  3. Pasienter med en histologisk eller cytologisk bekreftet, lokalt avansert eller metastatisk solid svulst, som har sviktet med standardbehandling eller er utålelig med tilgjengelig standardbehandling, eller det er ingen tilgjengelig standardbehandling for svulsten. De avanserte solide svulstene inkluderer, men er ikke begrenset til, gastrisk og gastroøsofagealt adenokarsinom, adenokarsinom i bukspyttkjertelen, adenokarsinom i spiserøret, ovariekreft, lungekreft, tykktarmskreft og kreft i galleveiene.
  4. Påmeldingen er ikke begrenset til pasienter med tumor som uttrykker CLDN18.2. Imidlertid er pasienter pålagt å gi tumorvevsseksjoner for CLDN18.2 Ekspresjonsbekreftelse.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 2.
  6. Estimert forventet levealder > 12 uker.
  7. Minst en målbar kreftlesjon som definert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST versjon 1.1).

  8. Tilstrekkelig organfunksjon, dokumentert av følgende laboratorieresultater:

     1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
     2. Blodplateantall ≥ 100 × 109/l.
     3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
     4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × den øvre grensen for normal (ULN).
     5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN (hvis levermetastaser er tilstede, ≤ 3 × ULN).
     6. Kreatinin clearance (CCR) ≥60 ml/minutt som beregnet ved bruk av Themodified Cockcroft-Gault-ligning.
     7. QTC -forlengelse til ≤480 millisekunder (MS) (basert på gjennomsnittet av 3 screening elektrokardiogram) (QTC -intervall korrigert med Fridericias korreksjonsformel, QTCF = QT/(RR0.33).
     8. Ekkokardiografisk LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) ≥ 50 %.

  9. Kvinnelige pasienter i fertil alder, som er villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien, og i minst 180 dager etter siste dose med studiemedisin.

     1. Fertilitet er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og ikke oppfyller kriteriene for postmenopausal, som er definert som de siste 12 månedene uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak eller permanent sterilisert (f.eks. har gjennomgått bilateral tubal okklusjon/ligering, hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi).
     2. En svært effektiv metode for prevensjon er definert som en som resulterer i en lav sviktfrekvens (dvs. <1% per år) når den brukes konsekvent og riktig, så som implantater, injiserbare ting, kombinerte p -piller, intrauterine apparater, seksuell avholdenhet eller eller en vasektomisert partner.
  10. Mannlige pasienter med kvinnelige seksuelle partnere i fertil alder er kvalifisert for inkludering hvis de samtykker i å bruke medisinsk akseptabel prevensjon under studien, og i 180 dager etter siste dose med studiemedisin. Seksuell avholdenhet, vasektomi eller kondom brukt sammen med et sæddrepende middel er medisinsk akseptable prevensjonsmetoder for menn. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd i en periode på 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

FASE Ⅱ (DOSEUTVIDELSE):

1. Emner er villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke eller hvor samtykke gis av lovlig autoriserte representanter.
2. Alder ≥ 18 år når du signerer det informerte samtykkeskjemaet.

3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet, lokalt avanserte eller metastatiske faste svulster, som har mislyktes på standardterapi, eller er utålelige for tilgjengelig standardterapi, eller som det ikke er tilgjengelig standardterapi for.

   Pasientene er gruppert etter anatomiske steder med solide svulster:

   Gruppe A: gastrisk adenokarsinom/gastroøsofageal junction adenokarsinom. Gruppe B: bukspyttkjerteladenokarsinom. Gruppe C: eggstokkreft. Gruppe D: annen kreft, inkludert adenokarsinomer i spiserøret, lungekreft, tykktarmskreft og galleveiskreft.

4. Kun pasienter med tumor som uttrykker CLDN 18.2 vil bli registrert. De sist tilgjengelige tumorprøvene av pasienter vil bli undersøkt av IHC ved et sentrallaboratorium. Hvis ingen arkiverte tumorprøver er tilgjengelige eller de arkiverte tumorprøvene anses å være upassende for bekreftelse av CLDN18.2-ekspresjon, må en ny biopsi utføres for å få tumorprøven til bekreftelse av CLDN18.2-ekspresjon.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 2.
6. Estimert forventet levealder > 12 uker.
7. Minst én målbar kreftlesjon som definert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST versjon 1.1).

8. Tilstrekkelig organfunksjon, dokumentert av følgende laboratorieresultater:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Blodplateantall ≥ 100 × 109/l.
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
   5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN (hvis levermetastaser er tilstede, ≤ 3 × ULN).
   6. Kreatininclearance (Ccr) ≥50 mL/minutt som beregnet ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-ligningen.
   7. QTC -forlengelse til ≤ 480 millisekunder (MS) (basert på gjennomsnittet av 3 screening elektrokardiogram) (QTC -intervall korrigert med Fridericias korreksjonsformel, QTCF = QT/(RR0.33).
   8. Ekkokardiografisk LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) ≥ 50 %.

9. Kvinnelige pasienter i fertil alder, som er villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 180 dager etter siste dose med studiemedisin.

   1. Fertilitet er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og ikke oppfyller kriteriene for postmenopausal, som er definert som de siste 12 månedene uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak eller permanent sterilisert (f.eks. har gjennomgått bilateral tubal okklusjon/ligering, hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi).
   2. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. <1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, for eksempel implantater, injiserbare midler, kombinerte orale prevensjonsmidler, intrauterin utstyr, seksuell avholdenhet, eller en vasektomisert partner.
10. Mannlige pasienter med kvinnelige seksuelle partnere i fertil alder er kvalifisert for inkludering hvis de samtykker i å bruke medisinsk akseptabel prevensjon i 180 dager etter siste dose med studiemedisin. Seksuell avholdenhet, vasektomi eller kondom brukt sammen med et sæddrepende middel er medisinsk akseptable prevensjonsmetoder for menn. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd i en periode på 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Eksklusjonskriterier:

• Fase I (dose opptrapping) ：

  1. Tidligere alvorlig allergisk reaksjon eller intoleranse mot et monoklonalt antistoff, inkludert humaniserte eller kimære antistoffer.
  2. Tidligere alvorlig allergisk reaksjon eller intoleranse mot Topoisomerase I-hemmeren eller Topoisomerase-hemmer-basert ADC (f.eks. Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, Irinotecan, Topotecan) eller et hvilket som helst hjelpestoff i XNW2-formen.

  3. Har noen av følgende medisinske tilstander tidligere eller nå:

     1. Ervervet eller medfødt immunsvikt sykdommer eller organtransplantasjon.
     2. Tidligere hjerteinfarkt (innen 6 måneder før første administrasjon), sykehusinnleggelse for kongestiv hjertesvikt innen 12 måneder før første administrasjon, alvorlig eller ustabil angina, koronar eller perifer arterie bypass, New York Heart Association (NYHA) grad Ⅲ eller IV hjerte svikt, ukontrollerbar hypertensjon (systolisk BP ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg i hvile).
     3. Samtidige sykdommer som vil sette pasientens sikkerhet i alvorlig fare eller påvirke gjennomføringen av testene, som aktiv gastrointestinal blødning, aktivt magesår, intestinal obstruksjon, intestinal lammelse, interstitiell lungebetennelse, lungefibrose, nyresvikt og ukontrollert diabetes(HbA1c> 8 %).
     4. Historie med eller lider av ukontrollerte primære eller metastaserte hjernesvulster, bortsett fra at etterforskeren mener at sykdommen har blitt stabilisert hos pasienter, eller hvis lokale behandling er avsluttet.
     5. Historien om betydelig cerebrovaskulær sykdom/hendelse, inkludert hjerneslag eller intrakraniell blødning, innen 6 måneder før den første dosen av XNW27011.
     6. Tidligere eller nåværende psykisk sykdom som er vanskelig å kontrollere.
     7. Human immunsviktvirus (HIV) infeksjon, syfilisinfeksjon eller aktiv hepatitt B eller C -infeksjon. Merk: Syfilisinfeksjon refererer til aktiv syfilis eller latent syfilis som krever behandling.
     8. Pasienter som har aktive infeksjoner som krevde systemisk behandling innen 2 uker før den første dosen av XNW27011.
     9. Klinisk signifikant tredje avstand (stor mengde pleuravæske eller ascites, bedømt av behandlende lege) som er ukontrollerbar ved drenering eller andre metoder.
     10. Å ha noen bivirkninger fra tidligere anti-tumorbehandlinger som ennå ikke har kommet seg til grad 0 eller 1 per NCI-CTCAE v5.0 (unntatt alopecia).

  4. Behandlingshistorie:

     1. Pasienter som tidligere har deltatt i kliniske studier av andre medisiner innen 4 uker før den første dosen av XNW27011.
     2. Mottatt antitumorbehandling (cellegift, strålebehandling, immunologisk terapi eller biologisk terapi,) i løpet av 3 uker, før den første dosen av XNW27011, eller fikk små molekylær målrettet terapi, medisinsk urt urt eller proprietær kinesisk tradisjonelle medisiner i løpet av 2 uker, antitumormedisinsk urt eller proprietær kinesisk tradisjonelle medisiner i løpet av 2 uker, eller mottatt palliativ strålebehandling for benmetastaser i løpet av 2 uker, eller fikk nitrosoureas eller mitomycin C i løpet av 6 uker.
     3. Fikk større kirurgisk eller intervensjonell behandling innen 4 uker før den første dosen av XNW27011, med unntak av tumorbiopsi, punktering, etc.
     4. Fikk systemisk steroidbehandling over lengre tid (≥20 mg prednison/dag eller tilsvarende i >7 dager). (Korttidsbruk på ikke mer enn 7 dager eller seponering av steroidbehandling lenger enn 2 uker før første dose av XNW27011 kan velges).
     5. Mottok levende vaksiner innen 4 uker før den første dosen av XNW27011 eller planlegger å ta en hvilken som helst live -vaksine i løpet av studieperioden.
     6. Mottok sterke hemmere eller indusere av CYP3A4, eller sterke hemmere av CYP2D6 i løpet av 2 uker eller fem halveringstid (avhengig av hva som er kortere) av hemmeren eller inducer før den første dosen av XNW27011.
  5. Kvinner som er gravide eller ammer, eller kvinner hvis serumgraviditetstestresultater er positive i løpet av screeningsperioden (kvinnelige pasienter som er infertile trenger ikke å gjennomgå en graviditetstest, f.eks. kvinnelige pasienter som gjennomgikk hysterektomi, bilateral tubal okklusjon/ligering, bilateral salpingektomi, eller bilateral ooforektomi tidligere, eller kvinner med reseksjon eller amenoré ≥12 måneder).
  6. Pasienter som har dårlig etterlevelse og ikke forventes å samarbeide for å fullføre studieprosedyrene, eller som anses som uegnet til å delta i den kliniske forskningen fra etterforskeren. Fase ⅱ (doseforlengelse) ：
  1. Tidligere alvorlig allergisk reaksjon eller intoleranse mot et monoklonalt antistoff, inkludert humaniserte eller kimære antistoffer.
  2. Tidligere alvorlig allergisk reaksjon eller intoleranse mot topoisomerase I-hemmeren eller topoisomerase-hemmerbasert ADC (f.eks: FAM-Trastuzumab Deruxtecan-nxKi, Sacituzumab Govitecan-Hziy, Irinotecan, topotecan) eller noen eksipator i XNNW20101-formuleringen.

  3. Å ha noen av følgende medisinske forhold i fortiden eller nåtiden:

     1. Ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer eller organtransplantasjon.
     2. Tidligere hjerteinfarkt (innen 6 måneder før første administrasjon), sykehusinnleggelse for kongestiv hjertesvikt innen 12 måneder før første administrasjon, alvorlig eller ustabil angina, koronar eller perifer arterie bypass, New York Heart Association (NYHA) grad Ⅲ eller IV hjerte svikt, ukontrollerbar hypertensjon (systolisk BP ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg i hvile).
     3. Samtidig sykdommer som seriøst vil fare for sikkerheten til motivet eller påvirke gjennomføringen av studien, for eksempel aktiv gastrointestinal blødning, aktivt magesår, tarmobstruksjon, tarmlammelse, interstitiell lungebetennelse, lungefibrose, nyresvikt og ukontrollerte diabetes (HBA1c> 8%).
     4. Tidligere eller for tiden lider av ukontrollerbare primære eller metastaserte hjernesvulster, bortsett fra at etterforskeren mener at sykdommen har blitt stabilisert hos pasienter, eller hvis lokale behandling er avsluttet.
     5. Historien om betydelig cerebrovaskulær sykdom/hendelse, inkludert hjerneslag eller intrakraniell blødning, innen 6 måneder før den første dosen av XNW27011.
     6. Tidligere eller nåværende psykisk sykdom som er vanskelig å kontrollere.

     7. Human immunsviktvirus (HIV) infeksjon, syfilisinfeksjon eller aktiv hepatitt B eller C -infeksjon.

        Merk: Syfilisinfeksjon refererer til aktiv syfilis eller latent syfilis som krever behandling.

     8. Pasienter som har aktive infeksjoner som krevde systemisk behandling innen 2 uker før den første dosen av XNW27011.
     9. Har flere primære maligniteter innen 5 år, bortsett fra adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ sykdom og andre solide svulster kurativt behandlet.
     10. Klinisk signifikant tredje avstand (stor mengde pleurvæske eller ascites, bedømt ved å behandle lege) som er ukontrollerbar ved drenering eller andre metoder.
     11. Har noen bivirkning fra tidligere antitumorbehandlinger som ennå ikke har kommet seg til grad 0 eller 1 per NCI-CTCAE v5.0 (unntatt alopecia).

  4. Behandlingshistorie:

     1. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med ADC eller CAR-T rettet mot CLDN18.2, eller deltatt i kliniske studier av andre legemidler innen 4 uker før første dose av XNW27011.
     2. Mottatt antitumorbehandling (cellegift, strålebehandling, immunologisk terapiorbiologisk terapi) innen 3 uker, før den første dosen av XNW27011, eller fikk små molekylære målrettede terap Palliativ strålebehandling for benmetastaser i løpet av 2 uker, eller fikk nitrosoureas eller mitomycin C i løpet av 6 uker.
     3. Har fått større kirurgisk eller intervensjonell behandling innen 4 uker før den første dosen av XNW27011, med unntak for tumorbiopsi, punktering, etc.
     4. Fikk systemisk steroidbehandling over lengre tid (≥20 mg prednison/dag eller tilsvarende i >7 dager). (Korttidsbruk på ikke mer enn 7 dager eller seponering av steroidbehandling lenger enn 2 uker før første dose av XNW27011 kan velges).
     5. Mottatt levende vaksiner innen 4 uker før den første dosen av XNW27011or planla å ta en hvilken som helst live -vaksine i løpet av studieperioden.
     6. Mottok sterke hemmere eller indusere av CYP3A4, eller sterke hemmere av CYP2D6 i løpet av 2 uker eller fem halveringstid (avhengig av hva som er kortere) av hemmeren eller inducer før den første dosen av XNW27011.
  5. Kvinner som er gravide eller ammer, eller kvinner hvis serumgraviditetstestresultater er positive i løpet av screeningsperioden (kvinnelige pasienter som er infertile trenger ikke å gjennomgå en graviditetstest, f.eks. kvinnelige pasienter som gjennomgikk hysterektomi, bilateral tubal okklusjon/ligering, bilateral salpingektomi, eller bilateral ooforektomi tidligere og kvinner med reseksjon eller amenoré ≥12 måneder).
  6. Pasienter som har dårlig etterlevelse og som ikke forventes å samarbeide for å fullføre studieprosedyrene, eller som vurderes som uegnet til å delta i den kliniske forskningen av etterforskeren.