Een fase I/Ⅱ, eerste onderzoek bij mensen naar XNW27011 bij patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Fase I (dosis escalatie) ：

  1. Patiënten zijn bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of waar toestemming wordt verstrekt door wettelijk geautoriseerde vertegenwoordigers.
  2. Leeftijd ≥18 jaar oud bij het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
  3. Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde of metastatische vaste tumor, die is mislukt bij standaardtherapie of ondraaglijk is voor beschikbare standaardtherapie, of er is geen beschikbare standaardtherapie voor de tumor. De gevorderde solide tumoren omvatten maar zijn niet beperkt tot maag- en gastro -oesofageale junctie adenocarcinoom, pancreasadenocarcinoom, slokdarmadenocarcinoom, eierstokkanker, longkanker, colorectale kanker en kanker met een bilverwant.
  4. De inschrijving is niet beperkt tot patiënten met een tumor die CLDN18.2 tot expressie brengt. Patiënten moeten echter secties van tumorweefsel verstrekken voor CLDN18.2 bevestiging van de expressie.
  5. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  6. Geschatte levensverwachting> 12 weken.
  7. Ten minste één meetbare kankerdeling zoals gedefinieerd door de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST -versie 1.1).

  8. Adequate orgaanfunctie, blijkt uit de volgende laboratoriumresultaten:

     1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
     2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l.
     3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
     4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (uln).
     5. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 1,5 x ULN (als er levermetastasen aanwezig zijn, ≤ 3 x ULN).
     6. Creatinine-klaring (CCR) ≥60 ml/minuut zoals berekend met behulp van de themodified Cockcroft-Gault-vergelijking.
     7. QTC -verlenging tot ≤480 milliseconden (MS) (gebaseerd op het gemiddelde van 3 screening -elektrocardiogrammen) (QTC -interval gecorrigeerd door de correctieformule van Fridericia, QTCF = QT/(RR0.33).
     8. Echocardiografische LVEF (linkerventrikel-ejectiefractie) ≥ 50%.

  9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, die bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

     1. Kantwerkend potentieel wordt gedefinieerd als elke vrouw die de menarche heeft ervaren en niet voldoet aan de criteria voor postmenopauzaal, dat wordt gedefinieerd als de afgelopen 12 maanden zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak of permanent gesteriliseerd (bijvoorbeeld, heeft bilaterale tubale occlusie/ligatie ondergaan, Hysterectomie, bilaterale oophorectomie, bilaterale salpingectomie).
     2. Een zeer effectieve methode voor anticonceptie wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag faalpercentage (d.w.z. <1% per jaar) wanneer consistent en correct wordt gebruikt, zoals implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, intra -uteriene apparaten, seksuele onthouding, of Een gevasectomiseerde partner.
  10. Mannelijke patiënten met vrouwelijke seksuele partners die zwanger kunnen worden, komen in aanmerking voor opname als zij akkoord gaan met het gebruik van medisch aanvaardbare anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Seksuele onthouding, vasectomie of een condoom gebruikt met een zaaddodend middel zijn medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden voor mannen. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren gedurende een periode van 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

Fase ⅱ (dosis extensie) ：

1. Onderwerpen zijn bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of waar toestemming wordt verstrekt door wettelijk geautoriseerde vertegenwoordigers.
2. Leeftijd ≥18 jaar oud bij het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier.

3. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde of metastatische vaste tumoren, die zijn mislukt bij standaardtherapie, of ondraaglijk zijn voor beschikbare standaardtherapie, of waarvoor geen beschikbare standaardtherapie is.

   Patiënten zijn gegroepeerd op anatomische locaties van solide tumoren:

   Groep A: Maagadenocarcinoom/gastro -oesofageale junctie adenocarcinoom. Groep B: Pancreas adenocarcinoom. Groep C: eierstokkanker. Groep D: Andere kanker, waaronder slokdarmadenocarcinomen, longkanker, colorectale kanker en galwegenkanker.

4. Alleen patiënten met een tumor die CLDN 18.2 tot expressie brengt, worden geïncludeerd. De laatst beschikbare tumormonsters van patiënten zullen door IHC in een centraal laboratorium worden onderzocht. Als er geen gearchiveerde tumormonsters beschikbaar zijn of als de gearchiveerde tumormonsters ongeschikt worden geacht voor de bevestiging van CLDN18.2-expressie, moet een nieuwe biopsie worden uitgevoerd om het tumormonster te verkrijgen ter bevestiging van CLDN18.2-expressie.
5. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Geschatte levensverwachting> 12 weken.
7. Ten minste één meetbare kankerlaesie zoals gedefinieerd door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST versie 1.1).

8. Adequate orgaanfunctie, bewezen door de volgende laboratoriumresultaten:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l.
   3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
   4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (uln).
   5. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 1,5 x ULN (als er levermetastasen aanwezig zijn, ≤ 3 x ULN).
   6. Creatinine Clearance (CCR) ≥50 ml/minuut zoals berekend met behulp van de gemodificeerde Cockcroft-Gault-vergelijking.
   7. QTC -verlenging tot ≤ 480 milliseconde (MS) (op basis van het gemiddelde van 3 screeningelektrocardiogrammen) (QTC -interval gecorrigeerd door de correctieformule van Fridericia, QTCF = QT/(RR0.33).
   8. Echocardiografische LVEF (linker ventriculaire ejectiefractie) ≥ 50%.

9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, die bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

   1. Kantwerkend potentieel wordt gedefinieerd als elke vrouw die de menarche heeft ervaren en niet voldoet aan de criteria voor postmenopauzaal, dat wordt gedefinieerd als de afgelopen 12 maanden zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak of permanent gesteriliseerd (bijvoorbeeld, heeft bilaterale tubale occlusie/ligatie ondergaan, Hysterectomie, bilaterale oophorectomie, bilaterale salpingectomie).
   2. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consequent en correct gebruik resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. <1% per jaar), zoals implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, spiraaltjes, seksuele onthouding of een gevasectomiseerde partner.
10. Mannelijke patiënten met vrouwelijke seksuele partners die zwanger kunnen worden, komen in aanmerking voor opname als zij akkoord gaan met het gebruik van medisch aanvaardbare anticonceptie gedurende 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Seksuele onthouding, vasectomie of een condoom gebruikt met een zaaddodend middel zijn medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden voor mannen. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren gedurende een periode van 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Fase I (dosis escalatie) ：

  1. Eerdere ernstige allergische reactie of intolerantie op een monoklonaal antilichaam, inclusief gehumaniseerde of chimere antilichamen.
  2. Eerdere ernstige allergische reactie of intolerantie voor de topoisomerase I-remmer of de op topoisomerase-remmer gebaseerde ADC (bijv. Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, irinotecan, topotecan) of een hulpstof in de XNW27011-formulering.

  3. Als u in het verleden of nu een van de volgende medische aandoeningen heeft:

     1. Verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten of orgaantransplantatie.
     2. Een myocardinfarct in het verleden (binnen 6 maanden vóór de eerste toediening), ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen binnen 12 maanden vóór de eerste toediening, ernstige of instabiele angina, coronaire of perifere arterie-bypass-transplantatie, New York Heart Association (NYHA) graad Ⅲ of IV hart falen, onbeheersbare hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg bij rest).
     3. Gelijktijdige ziekten die de veiligheid van het onderwerp ernstig in gevaar zullen brengen of de voltooiing van de tests beïnvloeden, zoals actieve gastro -intestinale bloedingen, actieve maagzweer, intestinale obstructie, intestinale verlamming, interstitiële pneumonie, longfibrose, nierfalen en nierfalen en nierfalen en hba1c> (HBA1C>> 8%).
     4. Geschiedenis van of momenteel lijden aan ongecontroleerde primaire of gemetastaseerde hersentumoren, behalve dat de onderzoeker gelooft dat de ziekte is gestabiliseerd bij patiënten, of bij wie de lokale behandeling is beëindigd.
     5. Geschiedenis van significante cerebrovasculaire aandoeningen/gebeurtenis, inclusief beroerte of intracraniële bloeding, binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de XNW27011.
     6. Verleden of huidige psychische aandoeningen die moeilijk te beheersen is.
     7. Human Immunodeficiency Virus (HIV) infectie, syfilis -infectie of actieve hepatitis B of C -infectie. Opmerking: Syphilis -infectie verwijst naar actieve syfilis of latente syfilis die behandeling vereist.
     8. Patiënten die actieve infecties hebben die systemische behandeling vereisen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011.
     9. Klinisch significante derde ruimte (grote hoeveelheid pleuravocht of ascites, beoordeeld door de behandelende arts) die niet onder controle kan worden gehouden door drainage of andere methoden.
     10. Met een bijwerkingen van eerdere anti-tumorbehandelingen die nog niet zijn teruggevonden tot graad 0 of 1 per NCI-CTCAE V5.0 (behalve alopecia).

  4. Geschiedenis van de behandeling:

     1. Patiënten die eerder hebben deelgenomen aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste dosis XNW27011.
     2. Antitumortherapie heeft ontvangen (chemotherapie, radiotherapie, immunologische therapie of biologische therapie) binnen 3 weken, voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011, of binnen 2 weken kleine moleculaire gerichte therapie, antitumor geneeskrachtig kruid of gepatenteerde traditionele Chinese medicijnen heeft ontvangen, of binnen 2 weken palliatieve radiotherapie kreeg voor botmetastasen, of binnen 6 weken nitrosourea of ​​mitomycine C kreeg.
     3. Een grote chirurgische of interventionele behandeling heeft ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011, met uitzondering van tumorbiopsie, punctie, enz.
     4. Gedurende een lange periode systemische behandeling met steroïden gekregen (≥20 mg prednison/dag of equivalent gedurende >7 dagen). (Er kan worden gekozen voor kortdurend gebruik van niet meer dan 7 dagen of stopzetting van de behandeling met steroïden langer dan 2 weken vóór de eerste dosis XNW27011).
     5. Binnen 4 weken vóór de eerste dosis XNW27011 ontvangen vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van XNW27011 of van plan zijn om een ​​levend vaccin te nemen tijdens de studieperiode.
     6. Ontvangen sterke remmers of inductoren van CYP3A4, of sterke remmers van CYP2D6 binnen 2 weken of vijf halfwaardetijd (afhankelijk van welke korter is) van de remmer of inductor voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011.
  5. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of vrouwen wier serumzwangerschapstestresultaten positief zijn tijdens de screeningperiode (vrouwelijke patiënten die onvruchtbaar zijn, hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan, bijvoorbeeld vrouwelijke patiënten die hysterectomie, bilaterale tubale occlusie/ ligatie, bilateraal ondergaan, bilateraal Salpingectomie, of bilaterale oophorectomie in het verleden, of vrouwen met resectie of amenorroe ≥12 maanden).
  6. Patiënten die een slechte naleving hebben en niet worden verwacht dat ze samenwerken om de onderzoeksprocedures te voltooien, of die ongeschikt worden geacht om deel te nemen aan het klinische onderzoek door de onderzoeker. Fase ⅱ (dosis extensie) ：
  1. Eerdere ernstige allergische reactie of intolerantie op een monoklonaal antilichaam, inclusief gehumaniseerde of chimere antilichamen.
  2. Eerdere ernstige allergische reactie of intolerantie voor de topoisomerase I-remmer of de op topoisomerase-remmer gebaseerde ADC (bijv. Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, irinotecan, topotecan) of een hulpstof in de XNW27011-formulering.

  3. Als u in het verleden of heden een van de volgende medische aandoeningen heeft:

     1. Verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten of orgaantransplantatie.
     2. Een myocardinfarct in het verleden (binnen 6 maanden vóór de eerste toediening), ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen binnen 12 maanden vóór de eerste toediening, ernstige of instabiele angina, coronaire of perifere arterie-bypass-transplantatie, New York Heart Association (NYHA) graad Ⅲ of IV hart falen, onbeheersbare hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg bij rest).
     3. Bijkomende ziekten die de veiligheid van de proefpersoon ernstig in gevaar brengen of de voltooiing van het onderzoek beïnvloeden, zoals actieve gastro-intestinale bloedingen, actieve maagzweren, darmobstructie, darmverlamming, interstitiële pneumonie, longfibrose, nierfalen en ongecontroleerde diabetes (HbA1c> 8%).
     4. Eerder of momenteel lijden aan oncontroleerbare primaire of gemetastasiseerde hersentumoren, behalve dat de onderzoeker gelooft dat de ziekte is gestabiliseerd bij patiënten, of wiens lokale behandeling is afgelopen.
     5. Geschiedenis van significante cerebrovasculaire aandoeningen/gebeurtenis, inclusief beroerte of intracraniële bloeding, binnen 6 maanden vóór de eerste dosis XNW27011.
     6. Een psychische aandoening uit het verleden of heden die moeilijk onder controle te houden is.

     7. Human Immunodeficiency Virus (HIV) infectie, syfilis -infectie of actieve hepatitis B of C -infectie.

        Opmerking: Syphilis -infectie verwijst naar actieve syfilis of latente syfilis die behandeling vereist.

     8. Patiënten die actieve infecties hebben die systemische behandeling vereisen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011.
     9. Heeft meerdere primaire maligniteiten binnen 5 jaar, behalve voldoende geresecteerde niet-melanoom huidkanker, curatief behandeld in-situ ziekte en andere solide tumoren curatief behandeld.
     10. Klinisch significante derde afstand (grote hoeveelheid pleurale vloeistof of ascites, beoordeeld door de behandeling van arts) die oncontroleerbaar is door drainage of andere methoden.
     11. Met een bijwerkingen van eerdere anti-tumorbehandelingen die nog niet zijn teruggevonden tot graad 0 of 1 per NCI-CTCAE V5.0 (behalve alopecia).

  4. Geschiedenis van de behandeling:

     1. Patiënten die eerder zijn behandeld met ADC's of CAR-T gericht op CLDN18.2, of namen deel aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste dosis XNW27011.
     2. Binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011 een antitumortherapie (chemotherapie, radiotherapie, immunologische therapie of biologische therapie) heeft ontvangen, of binnen 2 weken een kleine moleculair gerichte therapie, een antitumor geneeskrachtig kruid of traditionele Chinese medicijnen heeft gekregen, of palliatieve radiotherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, of nitrosourea of ​​mitomycine C ontvangen binnen 6 weken.
     3. Hebben een grote chirurgische of interventionele behandeling ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011, met uitzondering voor tumorbiopsie, lekke band, enz.
     4. Ontving systemische steroïde therapie gedurende een lange periode (≥20 mg prednison/dag of gelijkwaardig gedurende> 7 dagen). (Kortetermijngebruik van niet meer dan 7 dagen of steroïde therapie-ontwenning langer dan 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011 kan worden geselecteerd).
     5. Levende vaccins ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011 of van plan zijn om tijdens de onderzoeksperiode een levend vaccin te gebruiken.
     6. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4, of sterke remmers van CYP2D6 ontvangen binnen 2 weken of vijf halfwaardetijden (welke korter is) van de remmer of inductor voorafgaand aan de eerste dosis XNW27011.
  5. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of vrouwen van wie de serumzwangerschapstestresultaten positief zijn tijdens de screeningperiode (vrouwelijke patiënten die onvruchtbaar zijn, hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan, bijvoorbeeld vrouwelijke patiënten die een hysterectomie, bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie in het verleden en vrouwen met resectie of amenorroe ≥12 maanden).
  6. Patiënten die een slechte therapietrouw hebben en van wie niet wordt verwacht dat ze meewerken aan het voltooien van de onderzoeksprocedures, of die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht om deel te nemen aan het klinische onderzoek.