Eine erste Phase-I/Ⅱ-Studie am Menschen mit XNW27011 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Phase I (Dosiserkalation) ：

  1. Patienten sind bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder die Einwilligung durch gesetzlich bevollmächtigte Vertreter zu erteilen.
  2. Alter ≥ 18 Jahre bei der Unterzeichnung des Formulars für die Einverständniserklärung.
  3. Patienten mit einem histologisch oder zytologisch bestätigten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor, bei dem die Standardtherapie versagt hat oder der bei einer verfügbaren Standardtherapie nicht tolerierbar ist, oder bei dem für den Tumor keine Standardtherapie verfügbar ist. Zu den fortgeschrittenen soliden Tumoren gehören unter anderem Adenokarzinome des Magens und des gastroösophagealen Übergangs, Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse, Adenokarzinome der Speiseröhre, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs und Gallengangskrebs.
  4. Die Aufnahme ist nicht auf Patienten mit Tumoren beschränkt, die CLDN18.2 exprimieren. Allerdings müssen Patienten Tumorgewebeschnitte für CLDN18.2 bereitstellen Ausdruck Bestätigung.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 2.
  6. Geschätzte Lebenserwartung > 12 Wochen.
  7. Mindestens eine messbare Krebsläsion, wie durch die Reaktionsbewertungskriterien bei soliden Tumoren definiert (Recist Version 1.1).

  8. Angemessene Organfunktion, die durch die folgenden Laborergebnisse belegt wird:

     1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
     2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l.
     3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
     4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
     5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 3 × ULN).
     6. Kreatinin-Clearance (CCR) ≥ 60 ml/Minute, wie unter Verwendung der themodifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet.
     7. QTc-Verlängerung auf ≤480 Millisekunden (ms) (basierend auf dem Durchschnitt von 3 Screening-Elektrokardiogrammen) (QTc-Intervall korrigiert durch Fridericias Korrekturformel, QTcF = QT/(RR0,33).
     8. Echokardiographische LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≥ 50%.

  9. Weibliche Patienten mit gebärfähigen Potenzial, die bereit sind, während der Studie eine hochwirksame Methode zur Geburtenkontrolle zu verwenden, und mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis von Studienmedikamenten.

     1. Als gebärfähiges Potenzial gilt jede Frau, die Menarche erlebt hat und nicht die Kriterien für die Postmenopause erfüllt, d. Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie).
     2. Eine hochwirksame Methode der Geburtenkontrolle ist definiert als eine, die zu einer geringen Versagensrate (d. H. <1% pro Jahr) führt, wenn sie konsequent und korrekt verwendet wird, wie Implantate, Injektionswerte, kombinierte orale Kontrazeptiva, intrauterine Geräte, sexuelle Abstinenz oder ein vasektomisierter Partner.
  10. Männliche Patienten mit weiblichen sexuellen Partnern mit Geburtspotential haben Anspruch auf Einbeziehung, wenn sie sich bereit erklären, während der Studie medizinisch akzeptable Geburtenkontrolle zu verwenden, und nach der letzten Dosis von Studienmedikamenten 180 Tage. Sexuelle Abstinenz, Vasektomie oder ein mit einem Spermizid verwendete Kondom sind medizinisch akzeptable Geburtenkontrollmethoden für Männer. Männliche Probanden müssen sich einig sein, um 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Spermien nicht zu spenden.

PHASE Ⅱ (Dosisverlängerung):

1. Die Probanden sind bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung oder die Einwilligung von rechtlich autorisierten Vertretern zu erteilen.
2. Alter ≥ 18 Jahre bei der Unterzeichnung des Formulars für die Einverständniserklärung.

3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten, lokal fortgeschrittenen oder metastatischen Festtumoren, die bei der Standardtherapie nicht bestanden oder für eine verfügbare Standardtherapie unerträglich sind oder für die keine verfügbare Standardtherapie verfügbar ist.

   Die Patienten werden von anatomischen Stellen fester Tumoren gruppiert:

   Gruppe A: Adenokarzinom des Magens/Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs. Gruppe B: Pankreas-Adenokarzinom. Gruppe C: Eierstockkrebs. Gruppe D: andere Krebsarten, einschließlich Adenokarzinome der Speiseröhre, Lungenkrebs, Darmkrebs und Gallengangskrebs.

4. Es werden nur Patienten mit einem Tumor aufgenommen, der CLDN 18.2 exprimiert. Die aktuellsten verfügbaren Tumorproben der Patienten werden vom IHC in einem Zentrallabor untersucht. Wenn keine archivierten Tumorproben verfügbar sind oder die archivierten Tumorproben als ungeeignet für die Bestätigung der CLDN18.2-Expression erachtet werden, muss eine neue Biopsie durchgeführt werden, um die Tumorprobe zur Bestätigung der CLDN18.2-Expression zu erhalten.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 2.
6. Geschätzte Lebenserwartung > 12 Wochen.
7. Mindestens eine messbare Krebsläsion, wie durch die Reaktionsbewertungskriterien bei soliden Tumoren definiert (Recist Version 1.1).

8. Ausreichende Organfunktion, nachgewiesen durch folgende Laborergebnisse:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L.
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × die Obergrenze von Normal (ULN).
   5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 3 × ULN).
   6. Kreatinin-Clearance (CCR) ≥ 50 ml/Minute, wie unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet.
   7. QTC -Verlängerung auf ≤ 480 Millisekunden (MS) (basierend auf dem Durchschnitt von 3 Screening -Elektrokardiogrammen) (QTC -Intervall durch die Korrekturformel von Fridericia, qtcf = qt/(RR0.33).
   8. Echokardiographische LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≥ 50%.

9. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die bereit sind, während der Studie und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

   1. Als gebärfähiges Potenzial gilt jede Frau, die Menarche erlebt hat und nicht die Kriterien für die Postmenopause erfüllt, d. Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie).
   2. Eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. <1 % pro Jahr) führt, wie z. B. Implantate, Injektionspräparate, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, sexuelle Abstinenz usw ein vasektomierter Partner.
10. Männliche Patienten mit weiblichen Sexualpartnern im gebärfähigen Alter können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie einer medizinisch akzeptablen Empfängnisverhütung für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen. Sexuelle Abstinenz, Vasektomie oder die Verwendung eines Kondoms mit einem Spermizid sind medizinisch akzeptable Verhütungsmethoden für Männer. Männliche Probanden müssen zustimmen, für einen Zeitraum von 180 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

• Phase I (Dosiserkalation) ：

  1. Vorherige schwere allergische Reaktion oder Unverträglichkeit gegenüber einem monoklonalen Antikörper, einschließlich humanisierter oder chimärer Antikörper.
  2. Frühere schwere allergische Reaktion oder Intoleranz gegenüber dem Topoisomerase I-Inhibitor oder Topoisomerase-Basis-ADC (z. B. Fam-Trastuzumab Deruxtcan-nxki, Sacituzumab Govitecan-HZiy, Irinotecan, Topotecan) oder einer Aufnahme in der XNW27011-Formulierung.

  3. Wenn Sie in der Vergangenheit oder derzeit unter einer der folgenden Erkrankungen leiden:

     1. Erworbene oder angeborene Immunschwächekrankheiten oder Organtransplantation.
     2. Früherer Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung), Krankenhausaufenthalt für Herzinsuffizienz innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Verabreichung, schwerer oder instabil Versagen, unkontrollierbare Hypertonie (systolischer BP ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer BP ≥ 100 mmHg in Ruhe).
     3. Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Probanden ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Tests beeinträchtigen, wie aktive Magen-Darm-Blutungen, aktive Magengeschwüre, Darmverschluss, Darmlähmung, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Nierenversagen und unkontrollierter Diabetes (HbA1c>). 8 %).
     4. Vorgeschichte oder derzeit leiden unter unkontrollierten primären oder metastasierten Hirntumoren, außer dass der Forscher der Ansicht ist, dass die Krankheit bei Patienten stabilisiert wurde oder deren lokale Behandlung beendet ist.
     5. Vorgeschichte bedeutender zerebrovaskulärer Erkrankungen/Ereignisse, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von XNW27011.
     6. Vergangene oder aktuelle psychische Erkrankung, die schwer zu kontrollieren ist.
     7. Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV), eine Syphilis -Infektion oder eine aktive Hepatitis B- oder C -Infektion. Hinweis: Die Syphilis -Infektion bezieht sich auf aktive Syphilis oder latente Syphilis, die eine Behandlung erfordert.
     8. Patienten mit aktiven Infektionen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 systemische Behandlung benötigten.
     9. Klinisch signifikanter dritter Abstand (große Menge Pleuraflüssigkeit oder Aszites, Beurteilung durch den behandelnden Arzt), der durch Drainage oder andere Methoden nicht kontrollierbar ist.
     10. Ein nachteiliges Ereignis von früheren Antitumorbehandlungen, die sich noch nicht auf Nr. 0 oder 1 pro NCI-CTCAE v5.0 (außer Alopecia) erholt haben.

  4. Behandlungsgeschichte:

     1. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 bereits an klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln teilgenommen haben.
     2. eine Antitumortherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, immunologische Therapie oder biologische Therapie) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis von oder innerhalb von 2 Wochen eine palliative Strahlentherapie gegen Knochenmetastasen erhalten oder innerhalb von 6 Wochen Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C erhalten haben.
     3. Erhielt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 eine größere chirurgische oder interventionelle Behandlung, mit Ausnahme der Tumorbiopsie, Punktion usw.
     4. Erhielt über einen längeren Zeitraum eine systemische Steroidtherapie (≥20 mg Prednison/Tag oder Äquivalent für >7 Tage). (Es kann eine kurzfristige Anwendung von nicht mehr als 7 Tagen oder ein Absetzen der Steroidtherapie länger als 2 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 gewählt werden.)
     5. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 wurden lebende Impfstoffe erhalten oder planen, während des Untersuchungszeitraums einen lebenden Impfstoff zu nehmen.
     6. Sie haben innerhalb von zwei Wochen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder starke Inhibitoren von CYP2D6 vor der ersten Dosis von XNW27011 erhalten.
  5. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Frauen, deren Serumschwangerschaftstestergebnisse während des Screening-Zeitraums positiv sind (unfruchtbare Patientinnen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen, z. B. Patientinnen, die sich einer Hysterektomie, einem bilateralen Tubenverschluss/-ligatur, bilateral unterzogen haben). Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie in der Vergangenheit oder Frauen mit Resektion oder Amenorrhoe ≥12 Monate).
  6. Patienten mit einer schlechten Einhaltung und nicht erwartet, dass sie zusammenarbeiten, um die Studienverfahren abzuschließen, oder die für die Teilnahme an der klinischen Forschung durch den Forscher als ungeeignet gilt. Phase ⅱ (Dosisverlängerung) ：
  1. Vorherige schwere allergische Reaktion oder Intoleranz gegenüber einem monoklonalen Antikörper, einschließlich humanisierter oder chimärer Antikörper.
  2. Frühere schwere allergische Reaktion oder Intoleranz gegenüber dem Topoisomerase I-Inhibitor oder Topoisomerase-Basis-ADC (z. B. Fam-Trastuzumab Deruxtcan-nxki, Sacituzumab Govitecan-HZiy, Irinotecan, Topotecan) oder einer Aufnahme in der XNW27011-Formulierung.

  3. Eine der folgenden Erkrankungen in der Vergangenheit oder Gegenwart haben:

     1. Erworbene oder angeborene Immunschwächekrankheiten oder Organtransplantation.
     2. Früherer Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung), Krankenhausaufenthalt für Herzinsuffizienz innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Verabreichung, schwerer oder instabil Versagen, unkontrollierbare Hypertonie (systolischer BP ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer BP ≥ 100 mmHg in Ruhe).
     3. Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Probanden ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen, wie z. B. aktive Magen-Darm-Blutungen, aktives Magengeschwür, Darmverschluss, Darmlähmung, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Nierenversagen und unkontrollierter Diabetes (HbA1c>). 8 %).
     4. Zuvor oder derzeit leiden an unkontrollierbaren primären oder metastasierten Hirntumoren, außer dass der Forscher der Ansicht ist, dass die Krankheit bei Patienten stabilisiert wurde oder deren lokale Behandlung beendet ist.
     5. Vorgeschichte von signifikanten zerebrovaskulären Erkrankungen/Ereignissen, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von XNW27011.
     6. Vergangene oder aktuelle psychische Erkrankung, die schwer zu kontrollieren ist.

     7. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Syphilis-Infektion oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.

        Hinweis: Bei einer Syphilis-Infektion handelt es sich um eine aktive oder latente Syphilis, die einer Behandlung bedarf.

     8. Patienten mit aktiven Infektionen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 systemische Behandlung benötigten.
     9. Hat innerhalb von 5 Jahren mehrere primäre maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von ausreichend reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung und anderen kurativ behandelten soliden Tumoren.
     10. Klinisch signifikanter dritter Abstand (große Menge an Pleuraflüssigkeit oder Aszites, die von der Behandlung von Arzt beurteilt wird), das durch Entwässerung oder andere Methoden unkontrollierbar ist.
     11. Nebenwirkungen aus früheren Antitumorbehandlungen haben, die sich noch nicht auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTCAE v5.0 erholt haben (außer Alopezie).

  4. Behandlungsgeschichte:

     1. Patienten, die zuvor mit ADCs oder CAR-T auf CLDN18.2 behandelt wurden oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 an klinischen Studien zu anderen Medikamenten teilnahmen.
     2. Erhalten Antitumorentherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, immunologische Therapie biologische Therapie) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosi Palliativstrahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder Nitrosoureas oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen.
     3. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 eine größere chirurgische oder interventionelle Behandlung erhalten, mit Ausnahme einer Tumorbiopsie, Punktion usw.
     4. Erhielt eine systemische Steroidtherapie für einen langen Zeitraum (≥ 20 mg Prednison/Tag oder äquivalent für> 7 Tage). (Die kurzfristige Verwendung von nicht länger als 7 Tagen oder Steroidtherapie-Entzug länger als 2 Wochen vor der ersten Dosis von XNW27011 kann ausgewählt werden).
     5. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis XNW27011 Lebendimpfstoffe erhalten oder hatten geplant, während des Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff einzunehmen.
     6. Sie haben innerhalb von zwei Wochen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder starke Inhibitoren von CYP2D6 vor der ersten Dosis von XNW27011 erhalten.
  5. Frauen, die schwanger oder stillen sind, oder Frauen, deren Serumschwangerschaftstestergebnisse während der Screening -Periode positiv sind (weibliche Patienten, die unfruchtbar sind Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie in der Vergangenheit und Frauen mit Resektion oder Amenorrhoe ≥ 12 Monate).
  6. Patienten mit einer schlechten Einhaltung und nicht erwartet, dass sie zusammenarbeiten, um die Studienverfahren abzuschließen, oder die für die Teilnahme an der klinischen Forschung durch den Forscher als ungeeignet gilt.