Un estudio de fase I/ⅱ, primer en humano de XNW27011 en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos

Criterios de inclusión:

• Fase I (escalada de dosis):

  1. Los pacientes están dispuestos y son capaces de dar su consentimiento informado por escrito o cuando el consentimiento lo proporcionen representantes legalmente autorizados.
  2. Edad ≥18 años al firmar el formulario de consentimiento informado.
  3. Los pacientes con un tumor sólido o metastásico histológica o citológicamente confirmado, que ha fallado en la terapia estándar o es intolerable para la terapia estándar disponible, o no hay una terapia estándar disponible para el tumor. Los tumores sólidos avanzados incluyen, entre otras, adenocarcinoma de unión gástrica y gastroesofágica, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma esofágico, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y cáncer de tracto bilial.
  4. La inscripción no está restringida a pacientes con tumores que expresan CLDN18.2. Sin embargo, los pacientes deben proporcionar secciones de tejido tumoral para CLDN18.2 Confirmación de expresión.
  5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2.
  6. Esperanza de vida estimada > 12 semanas.
  7. Al menos una lesión de cáncer medible definida por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (versión recist 1.1).

  8. Función adecuada de los órganos, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 109/L.
     2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L.
     3. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL.
     4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior normal (LSN).
     5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, ≤ 3 × LSN).
     6. El espacio libre de creatinina (CCR) ≥60 ml/minuto según lo calculado usando la ecuación de cockcroft-gault temodificada.
     7. Prolongación del QTc a ≤480 milisegundos (ms) (basado en el promedio de 3 electrocardiogramas de detección) (intervalo QTc corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia, QTcF = QT/(RR0,33).
     8. FEVI ecocardiográfica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) ≥ 50%.

  9. Pacientes femeninas de potencial de maternidad, que están dispuestos a usar un método de control de la natalidad altamente efectivo durante el estudio, y durante al menos 180 días después de la última dosis de medicación del estudio.

     1. El potencial de maternidad se define como cualquier mujer que haya experimentado menarquia y no cumpla con los criterios para la posmenopáusica, que se define como los últimos 12 meses sin menstruaciones sin una causa médica alternativa o esterilizado permanentemente (por ejemplo, se ha sometido Histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral).
     2. Un método anticonceptivo altamente eficaz se define como aquel que produce una baja tasa de fracaso (es decir, <1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o una pareja vasectomizada.
  10. Los pacientes masculinos con parejas sexuales femeninas de potencial de maternidad son elegibles para su inclusión si acuerdan usar control de la natalidad médicamente aceptable durante el estudio, y durante 180 días después de la última dosis de medicación del estudio. La abstinencia sexual, la vasectomía o un condón utilizado con un espermicida son métodos anticonceptivos médicamente aceptables para los hombres. Los sujetos masculinos deben acordar no donar espermatozoides por un período de 180 días después de la última dosis de tratamiento del estudio.

FASE Ⅱ (EXTENSIÓN DE DOSIS):

1. Los sujetos están dispuestos y son capaces de dar su consentimiento informado por escrito o cuando el consentimiento lo proporcionen representantes legalmente autorizados.
2. Edad ≥18 años al firmar el formulario de consentimiento informado.

3. Los pacientes con tumores sólidos de confirmación histológica o citológica, localmente avanzados o metastásicos, que han fallado en la terapia estándar, o son intolerables a la terapia estándar disponible, o para los cuales no existe una terapia estándar disponible.

   Los pacientes se agrupan por ubicaciones anatómicas de tumores sólidos:

   Grupo A: adenocarcinoma gástrico/adenocarcinoma de unión gastroesofágica. Grupo B: adenocarcinoma pancreático. Grupo C: Cáncer de ovario. Grupo D: Otro cáncer, incluidos los adenocarcinomas de esófago, el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el cáncer de tracto biliar.

4. Solo se inscribirán pacientes con tumores que expresen CLDN 18.2. Las muestras de tumores de pacientes disponibles más recientes serán examinadas por IHC en un laboratorio central. Si no hay muestras de tumores archivadas disponibles o las muestras de tumores archivadas se consideran inapropiadas para la confirmación de la expresión de CLDN18.2, se debe realizar una nueva biopsia para obtener la muestra de tumor para confirmar la expresión de CLDN18.2.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2.
6. Esperanza de vida estimada> 12 semanas.
7. Al menos una lesión de cáncer medible definida por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (versión recist 1.1).

8. Función de órganos adecuados, evidenciado por los siguientes resultados de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 109/L.
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L.
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior normal (LSN).
   5. La aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1.5 × Uln (si están presentes metástasis hepáticas, ≤ 3 × Uln).
   6. Liquidación de creatinina (CCR) ≥50 ml/minuto según lo calculado utilizando la ecuación modificada de Cockcroft-Gault.
   7. Prolongación del QTc a ≤ 480 milisegundos (ms) (basado en el promedio de 3 electrocardiogramas de detección) (intervalo QTc corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia, QTcF = QT/(RR0,33).
   8. Fuera ecocardiográfica (fracción de eyección ventricular izquierda) ≥ 50%.

9. Pacientes femeninas de potencial de maternidad, que están dispuestos a usar un método de control de la natalidad altamente efectivo durante el estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis de medicación de estudio.

   1. El potencial fértil se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y no cumple con los criterios de posmenopausia, que se define como los últimos 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa o esterilizada permanentemente (por ejemplo, se ha sometido a oclusión/ligadura de trompas bilateral, histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral).
   2. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como uno que resulta en una baja tasa de falla (es decir, <1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o abstinencia sexual o un socio vasectomizado.
10. Los pacientes masculinos con parejas sexuales femeninas de potencial de maternidad son elegibles para su inclusión si acuerdan usar control de la natalidad médicamente aceptable durante 180 días después de la última dosis de medicación de estudio. La abstinencia sexual, la vasectomía o un condón utilizado con un espermicida son métodos anticonceptivos médicamente aceptables para los hombres. Los sujetos masculinos deben acordar no donar espermatozoides por un período de 180 días después de la última dosis de tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Fase I (escalada de dosis):

  1. Reacción alérgica grave previa o intolerancia a un anticuerpo monoclonal, incluidos los anticuerpos humanizados o quiméricos.
  2. Reacción alérgica grave previa o intolerancia al inhibidor de topoisomerasa I o ADC basado en inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotecan, topotecan) o cualquier excipiente en la formulación xnw27011.

  3. Tener cualquiera de las siguientes condiciones médicas en el pasado o actualmente:

     1. Enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita u trasplante de órganos.
     2. Infarto de miocardio pasado (dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración), hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 12 meses anteriores a la primera administración, angina grave o inestable, injerto de derivación de arteria coronaria o periférica, corazón de grado Ⅲ o IV de la New York Heart Association (NYHA) insuficiencia cardíaca, hipertensión incontrolable (PA sistólica ≥ 160 mmHg y/o PA diastólica ≥ 100 mmHg en reposo).
     3. Enfermedades concomitantes que pondrán en grave peligro la seguridad del sujeto o afectarán la realización de las pruebas, como hemorragia gastrointestinal activa, úlcera péptica activa, obstrucción intestinal, parálisis intestinal, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal y diabetes no controlada (HbA1c> 8%).
     4. Historia de o que sufre actualmente tumores cerebrales primarios o metástasis no controlados, excepto que el investigador cree que la enfermedad se ha estabilizado en pacientes, o cuyo tratamiento local ha terminado.
     5. Historia de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, que incluye accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del XNW27011.
     6. Enfermedad mental pasada o actual de difícil control.
     7. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por sífilis o infección activa por hepatitis B o C. Nota: La infección por sífilis se refiere a sífilis activa o sífilis latente que requiere tratamiento.
     8. Los pacientes que tienen infecciones activas que requirieron tratamiento sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011.
     9. El tercer espacio clínicamente significativo (gran cantidad de líquido pleural o ascitis, juzgado por el tratamiento del médico) que es incontrolable por drenaje u otros métodos.
     10. Tener algún evento adverso de tratamientos antitumorales anteriores que aún no se hayan recuperado al grado 0 o 1 por NCI-CTCAE v5.0 (excepto la alopecia).

  4. Historia del tratamiento:

     1. Pacientes que hayan participado previamente en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011.
     2. Recibió terapia antitumoral (quimioterapia, radioterapia, terapia inmunológica o terapia biológica) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011, o recibió terapia dirigida de moléculas pequeñas, hierbas medicinales antitumorales o medicamentos tradicionales chinos patentados dentro de las 2 semanas. o recibió radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, o recibió nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas.
     3. Recibió un tratamiento quirúrgico o intervencionista importante dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011, con la excepción de la biopsia tumoral, punción, etc.
     4. Recibió tratamiento con esteroides sistémicos durante un período prolongado (≥20 mg de prednisona/día o equivalente durante >7 días). (Se puede seleccionar el uso a corto plazo de no más de 7 días o la retirada de la terapia con esteroides más de 2 semanas antes de la primera dosis de XNW27011).
     5. Recibió vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011 o planea recibir cualquier vacuna viva durante el período del estudio.
     6. Recibió inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, o inhibidores potentes de CYP2D6 dentro de 2 semanas o cinco vidas medias (lo que sea más corto) del inhibidor o inductor antes de la primera dosis de XNW27011.
  5. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o mujeres cuyos resultados de la prueba de embarazo en suero son positivos durante el período de detección (las pacientes infértiles no necesitan someterse a una prueba de embarazo, por ejemplo, pacientes que se sometieron a histerectomía, oclusión/ligadura de trompas bilateral, salpingectomía u ooforectomía bilateral en el pasado, o mujeres con resección o amenorrea ≥12 meses).
  6. Pacientes que tienen un cumplimiento deficiente y no se espera que cooperen para completar los procedimientos del estudio, o que el investigador considera no aptos para participar en la investigación clínica. FASE Ⅱ (EXTENSIÓN DE DOSIS):
  1. Reacción alérgica grave previa o intolerancia a un anticuerpo monoclonal, incluidos los anticuerpos humanizados o quiméricos.
  2. Reacción alérgica grave previa o intolerancia al inhibidor de topoisomerasa I o ADC basado en inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotecan, topotecan) o cualquier excipiente en la formulación xnw27011.

  3. Tener cualquiera de las siguientes condiciones médicas en el pasado o presente:

     1. Enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita u trasplante de órganos.
     2. Infarto de miocardio pasado (dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración), hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 12 meses anteriores a la primera administración, angina grave o inestable, injerto de derivación de arteria coronaria o periférica, corazón de grado Ⅲ o IV de la New York Heart Association (NYHA) insuficiencia cardíaca, hipertensión incontrolable (PA sistólica ≥ 160 mmHg y/o PA diastólica ≥ 100 mmHg en reposo).
     3. Enfermedades concomitantes que pondrán en peligro la seguridad del sujeto o afectarán la finalización del estudio, como el sangrado gastrointestinal activo, la úlcera péptica activa, la obstrucción intestinal, la parálisis intestinal, la neumonía intersticial, la fibrosis pulmonar, la falla renal y la diabetes no controladas (HBA1C> 8%).
     4. Padecer previamente o actualmente de tumores cerebrales primarios o metastásicos incontrolables, excepto que el investigador crea que la enfermedad se ha estabilizado en los pacientes, o cuyo tratamiento local ha finalizado.
     5. Historia de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, que incluye accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses antes de la primera dosis de XNW27011.
     6. Enfermedad mental pasada o actual que es difícil de controlar.

     7. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por sífilis o infección activa por hepatitis B o C.

        Nota: La infección por sífilis se refiere a sífilis activa o sífilis latente que requiere tratamiento.

     8. Los pacientes que tienen infecciones activas que requirieron tratamiento sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011.
     9. Tiene múltiples neoplasias primarias en 5 años, excepto el cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, la enfermedad in situ tratada curativamente y otros tumores sólidos tratados curativamente.
     10. Tercer espacio clínicamente significativo (gran cantidad de líquido pleural o ascitis, a juicio del médico tratante) que no se puede controlar mediante drenaje u otros métodos.
     11. Tener algún evento adverso de tratamientos antitumorales anteriores que aún no se hayan recuperado al grado 0 o 1 por NCI-CTCAE v5.0 (excepto la alopecia).

  4. Historia del tratamiento:

     1. Pacientes que hayan sido tratados previamente con ADC o CAR-T dirigidos a CLDN18.2, o hayan participado en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011.
     2. Recibió terapia antitumoral (quimioterapia, radioterapia, terapia inmunológica o terapia biológica) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011, o recibió terapia dirigida de moléculas pequeñas, hierbas medicinales antitumorales o medicamentos tradicionales chinos patentados dentro de las 2 semanas, o recibió radioterapia paliativa para metástasis óseas en 2 semanas, o recibieron nitrosoureas o mitomicina C en 6 semanas.
     3. Han recibido un tratamiento quirúrgico o intervencionista importante dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011, con la excepción de biopsia tumoral, punción, etc.
     4. Recibió terapia de esteroides sistémicas durante un largo período de tiempo (≥20 mg de prednisona/día o equivalente durante> 7 días). (Se puede seleccionar el uso a corto plazo de no más de 7 días o la retirada de la terapia con esteroides más de 2 semanas antes de la primera dosis de XNW27011).
     5. Recibió vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011 o planeó recibir cualquier vacuna viva durante el período del estudio.
     6. Recibió inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4, o inhibidores fuertes de CYP2D6 en 2 semanas o cinco vidas medias (lo que sea más corto) del inhibidor o inductor antes de la primera dosis de XNW27011.
  5. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o mujeres cuyos resultados de la prueba de embarazo en suero son positivos durante el período de detección (las pacientes infértiles no necesitan someterse a una prueba de embarazo, por ejemplo, pacientes que se sometieron a histerectomía, oclusión/ligadura de trompas bilateral, salpingectomía u ooforectomía bilateral en el pasado y mujeres con resección o amenorrea ≥12 meses).
  6. Pacientes que tienen un cumplimiento deficiente y no se espera que cooperen para completar los procedimientos del estudio, o que el investigador considera no aptos para participar en la investigación clínica.