Vaihe I/Ⅱ, ensimmäinen XNW27011:n ihmistutkimus potilailla, joilla on paikallisesti edenneitä ja/tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaihe I (annoksen eskalointi):

  1. Potilaat ovat halukkaita ja pystyvät antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tai jos suostumuksen antavat laillisesti valtuutetut edustajat.
  2. Ikä ≥18 -vuotias allekirjoitettaessa tietoinen suostumuslomake.
  3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, paikallisesti edistynyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, joka on epäonnistunut tavanomaisessa terapiassa tai on sietämätöntä käytettävissä olevaan tavanomaiseen terapiaan, tai kasvaimelle ei ole saatavana vakiohoitoa. Edistyneet kiinteät kasvaimet sisältävät, mutta eivät rajoittuen, mahalaukun ja gastroesofageaalisen liitäntöjen adenokarsinooman, haiman adenokarsinooman, ruokatorven adenokarsinooman, munasarjasyövän, keuhkosyövän, kolorektaalisyövän ja biliaarisyövän.
  4. Ilmoittautuminen ei ole rajoitettu potilaille, joilla on kasvain, joka ekspressoi CLDN18.2: ta. Potilaiden on kuitenkin tarjottava kasvainkudosleikkeet CLDN18.2: lle ilmaisun vahvistus.
  5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
  6. Arvioitu elinajanodote> 12 viikkoa.
  7. Vähintään yksi mitattavissa oleva syöpäleesio, joka on määritelty kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteereissä (RECIST-versio 1.1).

  8. Riittävä elimen toiminta, josta on osoituksena seuraavat laboratoriotulokset:

     1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
     2. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l.
     3. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
     4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
     5. Aspartaatin aminotransferaasi (AST) ja alaniini -aminotransferaasi (ALT) ≤ 1,5 x ULN (jos maksan metastaaseja on läsnä, ≤ 3 x uln).
     6. Kreatiniinin puhdistuma (CCR) ≥60 ml/minuutti laskettuna käyttämällä Themodied Cockcroft-Gault -yhtälöä.
     7. QTC: n pidennys ≤480 millisekuntiin (MS) (perustuu 3 seulonta -elektrokardiogrammille) (QTC -intervalli, joka on korjattu Friderician korjauskaavalla, QTCF = QT/(RR0.33).
     8. Echocardiografinen LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) ≥ 50%.

  9. Naaraspotentiaalin naaraspotilaat, jotka ovat valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen.

     1. Childbearing potential is defined as any female who has experienced menarche and does not meet the criteria for postmenopausal, which is defined as the past 12 months with no menses without an alternative medical cause or permanently sterilized (e.g., has undergone bilateral tubal occlusion/ligation, Hysterektomia, kahdenvälinen oophorektomia, kahdenvälinen salpingectomy).
     2. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisasteeseen (ts. <1% vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten implantit, injektoitavat, yhdistetyt oraaliset ehkäisyvalmisteet, kohdunsisäiset laitteet, seksuaalinen pidättäytyminen tai Vasektomisoitu kumppani.
  10. Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia seksikumppaneita, voidaan ottaa mukaan, jos he suostuvat käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Seksuaalinen raittius, vasektomia tai spermisidin kanssa käytetty kondomi ovat lääketieteellisesti hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä miehille. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

VAIHE Ⅱ (ANNOKSEN LAAJENTAMINEN):

1. Koehenkilöt ovat halukkaita ja pystyvät antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tai jos suostumuksen antavat laillisesti valtuutetut edustajat.
2. Ikä ≥18 vuotta allekirjoittaessaan tietoisen suostumuslomakkeen.

3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, paikallisesti edistyneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka ovat epäonnistuneet standardihoidossa tai jotka ovat sietämättömiä saatavilla olevaan standardihoidossa tai joita varten ei ole käytettävissä olevaa standarditerapiaa.

   Potilaat ryhmitellään kiinteiden kasvainten anatomisten sijaintien mukaan:

   Ryhmä A: Mahden adenokarsinooma/gastroesophageal -risteys adenokarsinooma. Ryhmä B: Haiman adenokarsinooma. Ryhmä C: Munasarjasyöpä. Ryhmä D: Muu syöpä, mukaan lukien ruokatorven adenokarsinoomat, keuhkosyöpä, kolorektaalisyöpä ja sappisyöpä.

4. Vain potilaat, joilla on CLDN 18.2:ta ilmentävä kasvain, otetaan mukaan. Viimeisimmät saatavilla olevat potilaiden kasvainnäytteet tutkitaan IHC:llä keskuslaboratoriossa. Jos arkistoituja kasvainnäytteitä ei ole saatavilla tai arkistoidut kasvainnäytteet katsotaan sopimattomiksi CLDN18.2:n ilmentymisen vahvistamiseen, on suoritettava uusi biopsia kasvainnäytteen saamiseksi CLDN18.2:n ilmentymisen vahvistamiseksi.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
6. Arvioitu elinajanodote> 12 viikkoa.
7. Vähintään yksi mitattavissa oleva syöpäleesio, joka on määritelty kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteereissä (RECIST-versio 1.1).

8. Riittävä elimen toiminta, josta on osoituksena seuraavat laboratoriotulokset:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l.
   3. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
   5. Aspartaatin aminotransferaasi (AST) ja alaniini -aminotransferaasi (ALT) ≤ 1,5 x ULN (jos maksan metastaaseja on läsnä, ≤ 3 x uln).
   6. Kreatiniinipuhdistuma (CCR) ≥ 50 ml/minuutti laskettuna käyttämällä modifioitua Cockcroft-Gault-yhtälöä.
   7. QTc-ajan pidentyminen ≤ 480 millisekuntiin (ms) (perustuen 3 seulontasähkökardiogrammin keskiarvoon) (QTc-aika korjattu Friderician korjauskaavalla, QTcF = QT/(RR0.33).
   8. Echocardiografinen LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) ≥ 50%.

9. Naispotilaat, joilla on lastenpotentiaalia, jotka ovat valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen.

   1. Childbearing potential is defined as any female who has experienced menarche and does not meet the criteria for postmenopausal, which is defined as the past 12 months with no menses without an alternative medical cause or permanently sterilized (e.g., has undergone bilateral tubal occlusion/ligation, Hysterektomia, kahdenvälinen oophorektomia, kahdenvälinen salpingectomy).
   2. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten implantit, ruiskeet, yhdistelmäehkäisyvalmisteet, kohdunsisäiset laitteet, seksuaalinen raittius tai vasektomoitu kumppani.
10. Miespotilaat, joilla on naispuolisten lastenpotentiaalin seksuaalisia kumppaneita, ovat oikeutettuja sisällyttämiseen, jos he sitoutuvat käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyvalvontaa 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen. Seksuaalinen pidättäytyminen, vasektoomia tai siittiöiden kanssa käytetty kondomi ovat lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää miehille. Miesten koehenkilöiden on suostuneet olemaan lahjoittamatta siittiöitä 180 päivän ajan viimeisen tutkimuksen hoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Vaihe I (annoksen lisääntyminen) ：

  1. Aiempi vakava allerginen reaktio tai intoleranssi monoklonaaliselle vasta-aineelle, mukaan lukien humanisoidut tai kimeeriset vasta-aineet.
  2. Aiempi vakava allerginen reaktio tai intoleranssi topoisomeraasi I -estäjälle tai topoisomeraasi-inhibiittoripohjaiselle ADC:lle (esim. Fam-trastutsumab deruxtecan-nxki, Sacituzumab govitecan-hziy, Irinotecan, Topotecan) tai mille tahansa XNW701-valmisteen apuaineelle.

  3. Jolla on jokin seuraavista sairauksista aiemmin tai tällä hetkellä:

     1. Hankitut tai synnynnäiset immuunipuutossairaudet tai elinsiirto.
     2. Aiempi sydäninfarkti (6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa), sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa, vaikea tai epästabiili angina pectoris, sepelvaltimoiden tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus, New York Heart Associationin (NYHA) Ⅲ- tai IV-aste vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg levossa).
     3. Samanaikaiset sairaudet, jotka vaarantavat vakavasti koehenkilön turvallisuuden tai vaikuttavat testien, kuten aktiivisen maha -suolikanavan verenvuotoon, aktiiviseen peptiseen haavaan, suoliston tukkeutumiseen, suoliston halvaantumiseen, interstitiaaliseen keuhkokuumuun, keuhkofibroosiin, munuaisten vajaatoimintaan ja hallitsemattomiin diabetteihin (Hbba1c> 8%).
     4. Aiempi tai tällä hetkellä hallitsematon primaarinen tai metastasoitunut aivokasvain, paitsi että tutkija uskoo, että sairaus on stabiloitunut potilailla tai joiden paikallinen hoito on päättynyt.
     5. Merkittävän aivoverisuonisairauden/tapahtuman historia, mukaan lukien aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto, 6 kuukauden kuluessa ennen XNW27011: n ensimmäistä annosta.
     6. Aikaisempi tai nykyinen mielisairaus, jota on vaikea hallita.
     7. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektio, syfilis -infektio tai aktiivinen hepatiitti B tai C -infektio. Huomaa: Syfilis -infektio viittaa aktiiviseen syfilis- tai piilevään syfiliin, joka vaatii hoitoa.
     8. Potilaat, joilla on aktiivisia infektioita, jotka vaativat systeemistä hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä XNW27011-annosta.
     9. Kliinisesti merkittävä kolmas etäisyys (suuri määrä keuhkopussin nestettä tai askitesta, hoitavan lääkärin arvioima), jota ei voida hallita vedenpoistolla tai muilla menetelmillä.
     10. Jos sinulla on aiemmista kasvainten vastaisista hoidoista aiheutunut haittavaikutus, joka ei ole vielä toipunut asteeseen 0 tai 1 per NCI-CTCAE v5.0 (paitsi hiustenlähtö).

  4. Hoitohistoria:

     1. Potilaat, jotka ovat aiemmin osallistuneet muiden lääkkeiden kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä XNW27011-annosta.
     2. Vastaanotettu kasvaimenvastainen terapia (kemoterapia, sädehoito, immunologinen terapia tai biologinen terapia) 3 viikon kuluessa ennen ensimmäistä XNW27011-annosta tai sai pienimolekyylin kohdennettuja terapiaa, kasvaimen vastaista lääketieteellistä yrtti- tai proprietaarista kiinalaisia ​​lääkkeitä 2 viikon kuluessa, tai sai palliatiivista sädehoitoa luusetastaaseille 2 viikon kuluessa tai sai nitrosoureas tai mitomysiini C 6 viikon kuluessa.
     3. Sai suuren kirurgisen tai interventiohoidon 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä XNW27011-annosta, lukuun ottamatta kasvainbiopsiaa, pistosta jne.
     4. Sai systeemistä steroidihoitoa pitkään (≥20 mg prednisonia/vrk tai vastaavaa > 7 päivää). (Voidaan valita lyhytaikainen, enintään 7 päivää kestävä käyttö tai steroidihoidon lopettaminen yli 2 viikkoa ennen ensimmäistä XNW27011-annosta).
     5. Sain live -rokotteet 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä XNW27011 -annosta tai suunnitella ottamaan elävää rokotetta tutkimusjakson aikana.
     6. Saivat CYP3A4: n vahvat estäjät tai indusoijat tai CYP2D6: n vahvat estäjät 2 viikon tai viiden viiden puoliajan (kumpi on lyhyempi) estäjän tai indusoijan kuluessa ennen XNW27011: n ensimmäistä annosta.
  5. Raskaana olevien tai imettävien naisten tai naisten, joiden seerumin raskauden testitulokset ovat positiivisia seulontajakson aikana (hedelmättömiä naispuolisia potilaita ei tarvitse suorittaa raskaustestiä, esimerkiksi naispotilaita, joille tehtiin hysterektomia, kahdenvälinen putken tukkeuma/ ligaatio, kahdenvälinen Salpingektomia tai kahdenvälinen oophorektomia aiemmin tai naiset, joilla on resektio tai amenorrea ≥12 kuukautta).
  6. Potilaat, joilla on huono hoitomyöntyvyys ja joiden ei odoteta tekevän yhteistyötä tutkimustoimenpiteiden loppuunsaattamiseksi tai jotka tutkija katsoo sopimattomiksi osallistumaan kliiniseen tutkimukseen. VAIHE Ⅱ (ANNOKSEN LAAJENTAMINEN):
  1. Aiempi vakava allerginen reaktio tai intoleranssi monoklonaaliselle vasta-aineelle, mukaan lukien humanisoidut tai kimeeriset vasta-aineet.
  2. Aikaisempi vakava allerginen reaktio tai intoleranssi topoisomeraasi I: n estäjälle tai topoisomeraasi-inhibiittoripohjaiselle ADC: lle (esim. FAM-tastutsumabi deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotekaani, topotecan) tai kaikki poistuvat XNW27011-formulaatiossa.

  3. Jolla on jokin seuraavista sairauksista aiemmin tai nykyisyydessä:

     1. Hankitut tai synnynnäiset immuunipuutossairaudet tai elinsiirto.
     2. Aiempi sydäninfarkti (6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa), sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa, vaikea tai epästabiili angina pectoris, sepelvaltimoiden tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus, New York Heart Associationin (NYHA) Ⅲ- tai IV-aste vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg levossa).
     3. Samanaikaiset sairaudet, jotka vaarantavat vakavasti koehenkilön turvallisuuden tai vaikuttavat tutkimuksen loppuun saattamiseen, kuten aktiiviseen maha -suolikanavan verenvuotoon, aktiiviseen peptiseen haavaan, suoliston tukkeutumiseen, suoliston halvaantumiseen, interstitiaaliseen keuhkokuumeen, keuhkofibroosiin, munuaisten vajaatoimintaan ja hallitsemattomiin diabeteihin (HBA1C> >c> >c> 8%).
     4. Aikaisemmin tai tällä hetkellä kärsivät hallitsemattomista primaarisista tai metastasoivista aivokasvaimista, paitsi että tutkija uskoo, että sairaus on stabiloitu potilailla tai joiden paikallinen hoito on päättynyt.
     5. Merkittävän aivoverisuonisairauden/tapahtuman historia, mukaan lukien aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto, 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä XNW27011 -annosta.
     6. Mennyt tai nykyinen mielisairaus, jota on vaikea hallita.

     7. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, kuppainfektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio.

        Huomautus: Syfilisinfektiolla tarkoitetaan aktiivista kuppaa tai piilevää kuppaa, joka vaatii hoitoa.

     8. Potilaat, joilla on aktiivisia infektioita, jotka vaativat systeemistä hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä XNW27011-annosta.
     9. Hänellä on useita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä, lukuun ottamatta riittävästi leikattua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ -sairautta ja muita parantavasti käsiteltyjä kiinteitä kasvaimia.
     10. Kliinisesti merkittävä kolmas etäisyys (suuri määrä keuhkopussin nestettä tai askitesta, hoitavan lääkärin arvioima), jota ei voida hallita vedenpoistolla tai muilla menetelmillä.
     11. Jos sinulla on aiemmista kasvainten vastaisista hoidoista aiheutunut haittavaikutus, joka ei ole vielä toipunut asteeseen 0 tai 1 per NCI-CTCAE v5.0 (paitsi hiustenlähtö).

  4. Hoitohistoria:

     1. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu CLDN18.2:een kohdistuvilla ADC:illä tai CAR-T:llä tai jotka ovat osallistuneet muiden lääkkeiden kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä XNW27011-annosta.
     2. saanut kasvainten vastaista hoitoa (kemoterapiaa, sädehoitoa, immunologista terapiaa tai biologista hoitoa) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä XNW27011-annosta tai saanut pienimolekyylistä kohdennettua hoitoa, kasvainten vastaista lääkeyrttiä tai omaa perinteistä kiinalaista lääkettä 2 viikon sisällä tai saanut palliatiivista sädehoitoa luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai nitrosoureoita tai mitomysiini C:tä 6 viikon sisällä.
     3. Ovat saaneet suurta kirurgista tai interventiohoitoa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä XNW27011 -annosta, lukuun ottamatta kasvaimen biopsiaa, puhkaisua jne.
     4. Sai systeemistä steroidihoitoa pitkään (≥20 mg prednisonia/vrk tai vastaavaa > 7 päivää). (Voidaan valita lyhytaikainen, enintään 7 päivää kestävä käyttö tai steroidihoidon lopettaminen yli 2 viikkoa ennen ensimmäistä XNW27011-annosta).
     5. Sain live -rokotteet 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä XNW27011or -annosta, joka oli suunniteltu ottamaan elävää rokotetta tutkimusjakson aikana.
     6. Sai vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tai vahvoja CYP2D6:n estäjiä 2 viikon tai viiden inhibiittorin tai induktorin puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä XNW27011-annosta.
  5. Raskaana olevien tai imettävien naisten tai naisten, joiden seerumin raskauden testitulokset ovat positiivisia seulontajakson aikana (hedelmättömiä naispuolisia potilaita ei tarvitse suorittaa raskaustestiä, esimerkiksi naispotilaita, joille tehtiin hysterektomia, kahdenvälinen putken tukkeuma/ligaatio, kahdenvälinen Salpingektomia tai kahdenvälinen ooporektomia menneisyydessä ja naiset, joilla on resektio tai amenorrea ≥12 kuukautta).
  6. Potilaat, joilla on huono hoitomyöntyvyys ja joiden ei odoteta tekevän yhteistyötä tutkimustoimenpiteiden loppuunsaattamiseksi tai jotka tutkija katsoo sopimattomiksi osallistumaan kliiniseen tutkimukseen.