PTSDにおけるGABA受容体変調の計算評価

PTSDの退役軍人の不均一性は、この集団の効果的な治療を開発する際の大きな障害として特定されています。 研究によると、一般的な負の影響と比較して、上昇した覚醒を特徴とするPTSDサブグループは、抑制性ガンマアミノ酪酸（GABA）シグナル伝達を積極的に調節する新しい薬物の恩恵を受ける可能性があることが示唆されています。 したがって、このサブグループの客観的で機能的な表現型マーカーは、標的を絞った治療を可能にし、臨床結果を改善する可能性があります。 研究者は、GABAシグナル伝達によって規制された動的阻害の減少が高覚醒PTSD（HA-PTSD）サブグループの特定の客観的な表現型ターゲットとして機能できるという前提に基づいた新しい臨床評価として、計算目標指向のコントロールパラダイムを提案しています。 この研究は、以下を活用します。1）治療目的ではなく、表現型標的検証のための急性GABA受容体変調器としてのベンゾジアゼピンの単回投与。 2）動的阻害に対するGABA受容体変調の効果を正確に測定するための新しい計算制御モデリング戦略。 3）動的阻害に対するGABA作動性の影響の特定の神経メカニズムを評価するための機能的な神経画像。

研究者は、動的阻害パラメーターの正確な推定を可能にする計算目標指向制御タスクであるモータープロセシング（RAMP）パラダイムの迅速な評価を開発しました。 他の行動測定と比較して、動的阻害は優れた測定の信頼性を示します。 動的阻害は主観的な恐怖と負の関連があり、この関係は一般的な負の影響を制御した後も持続します。 重大なことに、動的阻害は、低い覚醒PTSD（LA-PTSD）サブグループと健康なコントロール（HC）の両方と比較して、HA-PTSDサブグループ（高い残留恐怖、負の影響を制御する）で低くなっています。 動的阻害は、背側前帯状皮質（DACC）や島などの覚醒関連領域の構造と機能にも関連しています。

ベンゾジアゼピンは、不安な覚醒を急激に減少させるが、慢性的に使用すると耐性と副作用をもたらす堅牢な陽性GABA受容体モジュレーターです。 いくつかの新しい薬物療法（他の適応症のためにFDAが承認したか、現在開発中）は、慢性ベンゾジアゼピンの欠点なしで不足しているGABAシグナル伝達を慢性的に正常化する可能性があります。 PTSDの不均一性を考えると、これらの治療法を恩恵を受ける可能性が最も高い退役軍人、つまりGABAシグナル伝達が不足しているHA-PTSDグループに割り当てるには、精密な表現型が重要です。 研究者は、ランプの動的阻害が、HA-PTSDの陽性GABA変調の特定の客観的な表現型標的として機能できることを提案しています。 研究者からの予備データは、動的阻害と恐怖の間に特定の関係を確立していますが（負の影響と比較して）、臨床使用前の重要なステップは、動的阻害とGABA受容体変調の関係の検証です。 研究者は、ベンゾジアゼピンロラゼパムを薬理学的プローブとして（臨床治療ではなく）使用して、この因果関係をテストすることを提案しています。 検証済みの表現型ターゲットは、HA-PTSDの新規GABA作動剤の試験におけるサブグループの割り当てと機構的結果追跡に使用できます。

調査官は、HA-PTSDグループがプラセボと比較してロラゼパムを持つ他のグループよりも動的阻害の大幅な増強を示すと仮定しています。 この仮説をテストするために、研究者は、HA-PTSD、LA-PTSD、およびHC退役軍人が、ランプパラダイムを実行する別々の実験セッションで、Lorazepamとプラセボの単回投与を受け取るランダム化クロスオーバー研究を提案します。 研究によると、覚醒関連の神経領域は、より特定のGABA作動性治療のターゲティングを可能にするHA-PTSDにおけるGABA作動性調節の利点を特異的に媒介する可能性があることが示唆されています。 したがって、研究者は、表現型マーカーとしての動的阻害と組み合わせたfMRIを使用して、GABA作動性変調の特定の神経メカニズムを調べます。