Questa pagina è stata tradotta automaticamente e l'accuratezza della traduzione non è garantita. Si prega di fare riferimento al Versione inglese per un testo di partenza.

Valutazione computazionale della modulazione del recettore GABA in PTSD

11 luglio 2025 aggiornato da: VA Office of Research and Development

Valutazione computazionale individualizzata degli effetti della modulazione del recettore GABA nel disturbo da stress post -traumatico

Una sostanziale maggioranza dei veterani con disturbo da stress post -traumatico (PTSD) continua a soffrire anche con i migliori farmaci attuali. I progressi nello sviluppo di farmaci più efficaci sono ostacolati dalla sostanziale variabilità all'interno dei veterani con PTSD, il che significa che i farmaci più efficaci probabilmente variano da individuo a individuo. Nuovi strumenti scientifici per aiutare a identificare sottogruppi distinti di veterani con PTSD che probabilmente rispondono a farmaci specifici potrebbero aiutare a migliorare il trattamento in questa popolazione. La ricerca ha indicato che un sottogruppo specifico di veterani con PTSD con un alto livello di eccitazione ansiosa può beneficiare di farmaci che aumentano la segnalazione dell'acido gamma-aminobutirrico del neurotrasmettitore (GABA). Questo progetto mira a convalidare un test clinico per identificare questi individui utilizzando nuovi metodi computazionali e di neuroimaging combinati con il farmaco Lorazepam, un modulatore GABA positivo. L'obiettivo finale è quello di utilizzare questi metodi nei futuri studi clinici di nuovi farmaci per indirizzare i migliori trattamenti ai singoli veterani con PTSD.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'eterogeneità nei veterani con PTSD è stata identificata come un grande ostacolo nello sviluppo di trattamenti efficaci per questa popolazione. La ricerca suggerisce che un sottogruppo PTSD caratterizzato da eccitazione elevata, rispetto agli effetti negativi generali, può beneficiare di nuovi farmaci che modulano positivamente la segnalazione di acido gamma aminobutirrico (GABA). Un marcatore fenotipico obiettivo e funzionale per questo sottogruppo potrebbe quindi consentire un trattamento mirato e migliorare i risultati clinici. Gli investigatori propongono un paradigma di controllo computazionale diretto agli obiettivi come una nuova valutazione clinica basata sulla premessa che una riduzione della inibizione dinamica, regolata dalla segnalazione GABA, può fungere da target fenotipico specifico e obiettivo in un sottogruppo PTSD (HA-PTSD) elevato. Questo studio sfrutterà: 1) una singola dose di benzodiazepina come modulatore del recettore GABA acuto per validazione del bersaglio fenotipico piuttosto che scopi di trattamento; 2) una nuova strategia di modellazione di controllo computazionale per misurare con precisione l'effetto della modulazione del recettore GABA sull'inibizione dinamica; 3) Neuroimaging funzionale per valutare specifici meccanismi neurali dell'influenza GABAergica sull'inibizione dinamica.

Gli investigatori hanno sviluppato la rapida valutazione del paradigma di elaborazione motoria (RAMP), un'attività di controllo diretta da obiettivi computazionali che consente una stima precisa di un parametro di inibizione dinamica. Rispetto ad altre misure comportamentali, l'inibizione dinamica presenta un'eccellente affidabilità di misurazione. L'inibizione dinamica è negativamente associata alla paura soggettiva e questa relazione persiste dopo aver controllato l'affetto negativo generale. Criticamente, l'inibizione dinamica è più bassa in un sottogruppo HA-PTSD (con alta paura residua, controllando l'effetto negativo) rispetto a un sottogruppo PTSD di eccitazione bassa (LA-PTSD) e controlli sani (HC). L'inibizione dinamica è anche associata alla struttura e alla funzione in regioni correlate all'eccitazione come la corteccia cingolata anteriore dorsale (DACC) e l'insula.

Le benzodiazepine sono robusti modulatori di recettori GABA positivi che riducono acutamente l'eccitazione ansiosa ma provocano tolleranza ed effetti collaterali se usati cronicamente. Diverse nuove farmacoterapie (approvate dalla FDA per altre indicazioni o attualmente in fase di sviluppo) possono normalizzare cronicamente la segnalazione di GABA carente senza gli aspetti negativi delle benzodiazepine croniche. Data l'eterogeneità nel PTSD, il fenotipizzazione di precisione sarà fondamentale per l'assegnazione di questi trattamenti ai veterani che hanno maggiori probabilità di beneficiare, cioè a un gruppo HA-PTSD con carenza di segnalazione GABA. Gli investigatori propongono che l'inibizione dinamica della rampa possa fungere da target fenotipico specifico e obiettivo per la modulazione GABA positiva in HA-PTSD. Mentre i dati preliminari degli investigatori hanno stabilito una relazione specifica tra inibizione dinamica e paura (relativa all'effetto negativo), un passo cruciale prima dell'uso clinico è la convalida della relazione tra inibizione dinamica e modulazione del recettore GABA. Gli investigatori propongono di testare questa relazione causale usando la benzodiazepina lorazepam come sonda farmacologica (piuttosto che un trattamento clinico). L'obiettivo fenotipico validato può quindi essere utilizzato per l'assegnazione dei sottogruppi e il track di esito meccanicistico nelle prove di nuovi agenti GABAergici per HA-PTSD.

Gli investigatori ipotizzano che il gruppo HA-PTSD mostrerà un maggiore miglioramento nell'inibizione dinamica rispetto ad altri gruppi con lorazepam rispetto al placebo. Per testare questa ipotesi, gli investigatori propongono uno studio di crossover randomizzato in cui i veterani HA-PTSD, LA-PTSD e HC ricevono una singola dose di lorazepam e placebo in sessioni sperimentali separate in cui eseguono il paradigma della rampa. La ricerca suggerisce che le regioni neurali legate all'eccitazione possono mediare in modo specifico i benefici della modulazione GABAergica nell'HA-PTSD, che potrebbe consentire il targeting di trattamenti GABAergici più specifici. Gli investigatori esamineranno quindi meccanismi neurali specifici della modulazione GABAergica usando fMRI combinati con l'inibizione dinamica come marcatore fenotipico.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

150

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • San Diego, California, Stati Uniti, 92161-0002
        • Reclutamento
        • VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Jonathan R Howlett, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criteri di inclusione:

  • Veterano;
  • I partecipanti devono essere disposti ad astenersi dall'alcol 24 ore prima e 24 ore dopo la sessione di test;
  • I partecipanti devono essere in grado di partecipare e disposti a dare il consenso informato scritto e rispettare le restrizioni di studio;

Criteri di inclusione aggiuntivi per il gruppo PTSD:

  • Diagnosi attuale di PTSD in base a CAPS-5.

Criteri di esclusione:

  • Ha non controllato, clinicamente significativo neurologico (compresi i disturbi convulsivi), cardiovascolare, polmonare, epatico, renale, metabolico, gastrointestinale, urologico, immunologico, malattia endocrina o disturbo psichiatrico o altri anomalie, che possono influire sulla capacità dell'oggetto per partecipare o potenzialmente confondere i risultati dello studio;
  • Gravidanza (valutata mediante test delle urine al momento dello screening e prima della somministrazione di farmaci per lo studio) o l'allattamento;
  • Storia a vita di un disturbo psicotico cronico o di un disturbo bipolare di tipo I valutato da Mini;
  • Disturbo da uso di sostanze moderato o grave attuale valutato da mini;
  • Tossicologia delle urine positive (farmaci di abuso determinati da un test di urina positivo) allo screening e prima della somministrazione di droghe. Ai soggetti che lo screening positivi per THC avranno l'opportunità di essere inclusi in caso di test delle urine negative 2 settimane dopo. Il THC non è usato di rado per scopi medicinali e, in California, è legale per uso ricreativo. Pertanto, i soggetti positivi per il THC non saranno esclusi, ma saranno ritestati per garantire che è improbabile che il THC influenzasse i risultati;
  • Segni di auto-segnalazione o osservabili di intossicazione o ritiro di droga o alcol;
  • Uso attuale di benzodiazepina o oppiacei; Altri farmaci psicotropi sono consentiti fintanto che sono a una dose stabile per almeno 2 settimane e non presentano un'interazione non sicura con il farmaco di studio;
  • Uso attuale o recente di qualsiasi farmaco considerato dal medico dello studio (Dr. Howlett) per mostrare un'interazione non sicura con lorazepam;
  • Intolleranza passata (incluso allergico) a Lorazepam o ad un'altra benzodiazepina;
  • Ideazione suicidaria attiva o altrimenti considerata ad alto rischio suicidario dal personale di studio addestrato utilizzando i C-SSR;
  • Storia di una lesione cerebrale traumatica (TBI) con conseguente perdita di coscienza per più di 30 minuti;
  • I volontari che non hanno un comando sufficiente della lingua inglese o che hanno altri perdite che impediscono loro di leggere e comprendere i moduli di consenso informato e completare le procedure di studio, compresi i test clinici;
  • Qualsiasi altro motivo per cui, per studio di studio, il soggetto non dovrebbe partecipare a questo studio, tra cui malattie concomitanti o condizioni che potrebbero interferire con o per il quale il farmaco dello studio potrebbe interferire con la condotta dello studio o che, secondo l'opinione del medico dello studio, rappresentare un rischio inaccettabile per il soggetto in questo studio.

Criteri di esclusione aggiuntivi per il gruppo HC:

  • Disturbo dell'Asse I valutato da Mini.

Criteri di esclusione aggiuntivi per i partecipanti a fMRI:

  • Controindicazione all'imaging a risonanza magnetica.
  • Non destrimani come valutato dall'inventario della mano di Edimburgo.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Lorazepam 1 mg, quindi placebo
I partecipanti riceveranno innanzitutto una singola dose di lorazepam 1 mg nella prima sessione di test. Dopo un periodo di lavaggio di 1 settimana, i partecipanti riceveranno quindi una singola dose di placebo nella seconda sessione di test.
Droga: Tablet Lorazepam 1 mg
Lorazepam è un farmaco orale approvato dalla FDA per trattare l'ansia.
Altri nomi:
  • Ativan
Droga: Tablet placebo
Il placebo corrisponderà al farmaco di studio in modalità somministrazione, colore, dimensioni e gusto.
Sperimentale: Placebo, quindi lorazepam 1 mg
I partecipanti riceveranno prima una singola dose di placebo nella prima sessione di test. Dopo un periodo di lavaggio di 1 settimana, i partecipanti riceveranno quindi una singola dose di lorazepam 1 mg nella seconda sessione di test.
Droga: Tablet Lorazepam 1 mg
Lorazepam è un farmaco orale approvato dalla FDA per trattare l'ansia.
Altri nomi:
  • Ativan
Droga: Tablet placebo
Il placebo corrisponderà al farmaco di studio in modalità somministrazione, colore, dimensioni e gusto.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Inibizione dinamica durante il controllo sensomotorio
Lasso di tempo: 1,5 ore dopo il dosaggio
Verrà calcolato un parametro di inibizione dinamica per ciascun partecipante e sessione utilizzando un modello di derivazione proporzionale (PD) delle prestazioni di controllo sensomotorie sulla rapida valutazione dell'elaborazione motoria (RAMP).
1,5 ore dopo il dosaggio

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Attività neurale durante il controllo sensomotorio
Lasso di tempo: 1,5 ore dopo il dosaggio
Risposta a livello di ossigeno nel sangue (grassetto) nella corteccia cingolata anteriore dorsale (DACC), insula e amigdala (definita secondo il compito anatomico di Harvard-Oxford) e in tutto il cervello saranno misurati durante le prestazioni di controllo sensomotore sulla rapida valutazione dell'elaborazione motoria (RAMP). Le correzioni di Bonferroni verranno eseguite in base al numero di regioni di interesse (ROI).
1,5 ore dopo il dosaggio
Modifica dalla linea di base nel programma di effetto positivo e negativo - Forma ampliata (PANAS X) PARTICA DI PAUT
Lasso di tempo: Basale, 1,5 ore dopo il dosaggio
Verrà misurato il cambiamento dal basale nel punteggio di Panas X Fear. La sottoscala Panas X Fear è composta da 6 articoli. Agli articoli viene data risposta su una scala di 5 punti, 1 (leggermente o per niente) a 5 (estremamente). I punteggi di Panas X Fear vanno da 6-30, con punteggi più alti che rappresentano livelli più alti di paura.
Basale, 1,5 ore dopo il dosaggio

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

VA Office of Research and Development

Investigatori

  • Investigatore principale: Jonathan R Howlett, MD, VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 luglio 2025

Completamento primario (Stimato)

30 giugno 2029

Completamento dello studio (Stimato)

30 giugno 2029

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

21 febbraio 2025

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

24 febbraio 2025

Primo Inserito (Effettivo)

28 febbraio 2025

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

14 luglio 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 luglio 2025

Ultimo verificato

1 luglio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • MHBP-009-24S

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Verrà creato e condiviso un set di dati de-identificato e anonimo. Le richieste di accesso devono essere effettuate per iscritto firmate da un richiedente degli Stati Uniti e includere un indirizzo e-mail per la consegna e la certezza che il destinatario non tenterà di identificare o re-identificare qualsiasi individuo. La richiesta dovrebbe fare riferimento alla pubblicazione alla base della richiesta. La richiesta può essere effettuata al principale investigatore/punto di contatto per la pubblicazione. Se l'investigatore lascia il sistema sanitario VA San Diego, le richieste possono essere inviate al capo di stato maggiore associato per la ricerca.

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Disturbi da stress, post-traumatici

Prove cliniche su Tablet Lorazepam 1 mg

Cerca prove simili

Sponsor e collaboratori

Condizioni mediche

Interventi farmacologici

CROs by country

CROs in Madagascar

Condizioni

Malattie rare

Interventi farmacologici

Supplementi dietetici

Sponsor / Collaboratori

Sedi

Sottoscrivi