Computationele beoordeling van GABA -receptormodulatie bij PTSS

Heterogeniteit bij veteranen met PTSS is geïdentificeerd als een belangrijk obstakel bij het ontwikkelen van effectieve behandelingen voor deze bevolking. Onderzoek suggereert dat een PTSS -subgroep gekenmerkt door verhoogde opwinding, ten opzichte van algemeen negatief effect, kan profiteren van nieuwe medicijnen die remmende gamma -aminoboterzuur (GABA) signalering positief moduleren. Een objectieve, functionele fenotypische marker voor deze subgroep kan daarom gerichte behandeling mogelijk maken en de klinische resultaten verbeteren. De onderzoekers stellen een computationeel doelgerichte controleparadigma voor als een nieuwe klinische beoordeling op basis van het uitgangspunt dat een vermindering van de dynamische remming, gereguleerd door GABA-signalering, kan dienen als een specifiek, objectief fenotypisch doelwit in een hoge opwinding (HA-PTSD) subgroep. Deze studie zal gebruik maken van: 1) een enkele dosis van een benzodiazepine als een acute GABA -receptormodulator voor fenotypische doelvalidatie in plaats van behandelingsdoeleinden; 2) een nieuwe rekencontrolemodelleringsstrategie om het effect van GABA -receptormodulatie op dynamische remming nauwkeurig te meten; 3) Functionele neuroimaging om specifieke neurale mechanismen van GABAergische invloed op dynamische remming te beoordelen.

De onderzoekers hebben de snelle beoordeling van het paradigma van de motorverwerking (RAMP) ontwikkeld, een computationele doelgerichte controletaak die een nauwkeurige schatting van een dynamische remmingsparameter mogelijk maakt. In vergelijking met andere gedragsmaatregelen vertoont dynamische remming een uitstekende betrouwbaarheid van de meet. Dynamische remming wordt negatief geassocieerd met subjectieve angst, en deze relatie blijft bestaan ​​na controle op algemeen negatief effect. Van cruciaal belang is dat dynamische remming lager is in een HA-PTSD-subgroep (met hoge resterende angst, controle voor negatief affect) in vergelijking met zowel een lage opwinding PTSS (LA-PTS) subgroep als gezonde controles (HC). Dynamische remming wordt ook geassocieerd met structuur en functie in opwindingsgerelateerde gebieden zoals dorsale voorste cingulate cortex (DACC) en insula.

Benzodiazepines zijn robuuste positieve GABA -receptormodulatoren die acuut angstige opwinding verminderen, maar resulteren in tolerantie en bijwerkingen bij chronisch gebruikt. Verschillende nieuwe farmacotherapieën (ofwel door de FDA goedgekeurd voor andere indicaties of momenteel in ontwikkeling) kunnen de deficiënte GABA-signalering chronisch normaliseren zonder de nadelen van chronische benzodiazepines. Gezien heterogeniteit in PTSS, zal precisiefenotyping cruciaal zijn voor het toewijzen van deze behandelingen aan veteranen die het meest waarschijnlijk profiteren, d.w.z. aan een HA-PTSD-groep met deficiënte GABA-signalering. De onderzoekers stellen voor dat ramp dynamische remming kan dienen als een specifiek, objectief fenotypisch doelwit voor positieve GABA-modulatie in HA-PTSD. Hoewel voorlopige gegevens van de onderzoekers een specifieke relatie hebben vastgesteld tussen dynamische remming en angst (ten opzichte van negatief affect), is een cruciale stap voorafgaand aan klinisch gebruik validatie van de relatie tussen dynamische remming en GABA -receptormodulatie. De onderzoekers stellen voor om dit causale relatie te testen met behulp van de benzodiazepine lorazepam als een farmacologische sonde (in plaats van een klinische behandeling). Het gevalideerde fenotypische doel kan vervolgens worden gebruikt voor subgroepstoewijzing en mechanistische uitkomst-tracking in proeven met nieuwe GABAergic-middelen voor HA-PTSD.

De onderzoekers veronderstellen dat de HA-PTSD-groep een grotere verbetering van dynamische remming zal vertonen dan andere groepen met Lorazepam in vergelijking met placebo. Om deze hypothese te testen, stellen de onderzoekers een gerandomiseerde crossover-studie voor waarin HA-PTSD-, LA-PTSD- en HC-veteranen een enkele dosis van de Lorazepam en Placebo ontvangen in afzonderlijke experimentele sessies waarin ze het ramp-paradigma uitvoeren. Onderzoek suggereert dat opwindingsgerelateerde neurale regio's specifiek de voordelen van GABAergic-modulatie bij HA-PTSD kunnen bemiddelen, wat het richten op meer specifieke GABAergic-behandelingen mogelijk zou kunnen maken. De onderzoekers zullen daarom specifieke neurale mechanismen van GABAergische modulatie onderzoeken met behulp van fMRI gecombineerd met dynamische remming als een fenotypische marker.