GABA -reseptorimodulaation laskennallinen arvio PTSD: ssä

PTSD -veteraanien heterogeenisyys on tunnistettu merkittäväksi esteeksi tämän populaation tehokkaiden hoidojen kehittämisessä. Tutkimukset viittaavat siihen, että PTSD -alaryhmä, jolle on ominaista kohonnut kiihtyvyys, suhteessa yleisiin negatiivisiin vaikutuksiin, voi hyötyä uusista lääkkeistä, jotka moduloivat positiivisesti estäviä gamma -aminobutyrinen happo (GABA) signalointia. Tämän alaryhmän objektiivinen, funktionaalinen fenotyyppinen markkeri voisi siksi mahdollistaa kohdennetun hoidon ja parantaa kliinisiä tuloksia. Tutkijat ehdottavat laskennallista tavoiteohjattua ohjausparadigmaa uutena kliinisenä arviointina, joka perustuu siihen oletukseen, että GABA-signaloinnin säätelemän dynaamisen estämisen väheneminen voi toimia erityisinä objektiivisena fenotyyppisenä kohteena korkeassa ankarassa PTSD (HA-PTSD) -alaryhmässä. Tämä tutkimus hyödyntää: 1) yksi annos bentsodiatsepiinia akuuttina GABA -reseptorimodulaattorina fenotyyppiseen kohteen validointiin kuin hoitotarkoituksia; 2) uusi laskennallinen ohjausmallinnustrategia GABA -reseptorimodulaation vaikutuksen tarkkaan dynaamiseen estämiseen; 3) Funktionaalinen neurokuvaus GABAergisen vaikutuksen erityisten hermomekanismien arvioimiseksi dynaamiseen estämiseen.

Tutkijat ovat kehittäneet motorisen prosessoinnin (RAMP) paradigman, laskennallisen tavoitteellisen ohjaustehtävän, nopean arvioinnin, joka mahdollistaa dynaamisen estämisparametrin tarkan arvioinnin. Verrattuna muihin käyttäytymistoimenpiteisiin, dynaaminen estäminen osoittaa erinomaista mittauksen luotettavuutta. Dynaaminen estäminen liittyy negatiivisesti subjektiiviseen pelkoon, ja tämä suhde jatkuu yleisen kielteisen vaikutuksen hallinnan jälkeen. Kriittisesti dynaaminen estäminen on alhaisempi HA-PTSD-alaryhmässä (jolla on korkea jäännöspelko, negatiivisten vaikutusten hallitseminen) verrattuna sekä alhaiseen kiihtyvyyteen PTSD (LA-PTSD) -alaryhmään että terveisiin kontrolleihin (HC). Dynaaminen estäminen liittyy myös rakenteeseen ja toimintaan kiihtyvyyteen liittyvillä alueilla, kuten selän etuosan cingulate-aivokuorella (DACC) ja eristyksellä.

Bentsodiatsepiinit ovat voimakkaita positiivisia GABA -reseptorimodulaattoreita, jotka vähentävät akuutisti ahdistunutta kiihtymistä, mutta johtavat toleranssiin ja sivuvaikutuksiin, kun niitä käytetään kroonisesti. Useat uudet farmakoterapiat (joko FDA: n hyväksytty muille indikaatioille tai tällä hetkellä kehityksessä) voivat normalisoida puutteelliset GABA-signaloinnit kroonisesti ilman kroonisten bentsodiatsepiinien haittapuolia. PTSD: n heterogeenisyyden vuoksi tarkkuusfenotyyppien määrittäminen on kriittistä näiden hoitojen osoittamiseksi veteraaneille, jotka todennäköisimmin hyötyvät, ts. HA-PTSD-ryhmään, jolla on puutteelliset GABA-signalointi. Tutkijat ehdottavat, että rampin dynaaminen estäminen voi toimia spesifisenä, objektiivisena fenotyyppisenä kohteena positiiviselle GABA-modulaatiolle HA-PTSD: ssä. Vaikka tutkijoiden alustavat tiedot ovat luoneet spesifisen suhteen dynaamisen estämisen ja pelon välillä (suhteessa negatiivisiin vaikutuksiin), ratkaiseva vaihe ennen kliinistä käyttöä on dynaamisen estämisen ja GABA -reseptorimodulaation välisen suhteen validointi. Tutkijat ehdottavat tämän syy -suhteen testaamista käyttämällä bentsodiatsepiinia loratsepaamia farmakologisena koettimena (eikä kliinisen hoidon sijasta). Validoitua fenotyyppistä kohdetta voidaan sitten käyttää alaryhmän määrittämiseen ja mekanistiseen lopputuloksen seuraamiseen uusien GABAergisten aineiden kokeissa HA-PTSD: lle.

Tutkijat olettavat, että HA-PTSD-ryhmä osoittaa paremman paranemisen dynaamisessa estossa kuin muut ryhmät, joilla on loratsepaamia lumelääkkeeseen verrattuna. Tämän hypoteesin testaamiseksi tutkijat ehdottavat satunnaistettua crossover-tutkimusta, jossa HA-PTSD-, LA-PTSD- ja HC-veteraanit saavat yhden annoksen loratsepaamia ja lumelääkettä erillisissä kokeellisissa istunnoissa, joissa he suorittavat ramppi-paradigman. Tutkimukset viittaavat siihen, että kiihtyvyyteen liittyvät hermo-alueet voivat erityisesti välittää GABAergisen modulaation hyötyjä HA-PTSD: ssä, mikä voisi mahdollistaa tarkempien GABAergic-hoidon kohdistamisen. Tutkijat tutkivat siksi GABAergisen modulaation spesifisiä hermomekanismeja käyttämällä fMRI: tä yhdistettynä dynaamiseen estämiseen fenotyyppisenä markkerina.