Вычислительная оценка модуляции рецептора GABA при ПТСР

Гетерогенность у ветеранов с ПТСР была определена в качестве основного препятствия в разработке эффективных методов лечения этой группы населения. Исследования показывают, что подгруппа ПТСР, характеризующаяся повышенным возбуждением, относительно общего негативного аффекта, может извлечь выгоду из новых лекарств, которые положительно модулируют ингибирующую передачу сигналов гамма -аминобутирической кислоты (ГАМК). Таким образом, объективный, функциональный фенотипический маркер для этой подгруппы может обеспечить целенаправленное лечение и улучшить клинические результаты. Исследователи предлагают вычислительную направленную направленную парадигму управления в качестве новой клинической оценки, основанной на предпосылке, что снижение динамического ингибирования, регулируемое передачей сигналов ГАМК, может служить конкретной объективной фенотипической мишенью в подгруппе с высоким чувствительным к ПТСД (HA-PTSD). Это исследование будет использовать: 1) однократная доза бензодиазепина в качестве острой модулятора рецептора ГАМК для фенотипической проверки мишеней, а не для целей лечения; 2) новая стратегия моделирования вычислительного управления, чтобы точно измерить влияние модуляции рецептора ГАМК на динамическое ингибирование; 3) Функциональное нейровизуализацию для оценки специфических нейронных механизмов ГАМКергического влияния на динамическое ингибирование.

Исследователи разработали быструю оценку парадигмы моторной обработки (RAMP), вычислительной целевой задачи управления, которая обеспечивает точную оценку параметра динамического ингибирования. По сравнению с другими поведенческими показателями, динамическое ингибирование демонстрирует превосходную надежность измерения. Динамическое ингибирование негативно связано с субъективным страхом, и эта связь сохраняется после контроля общего негативного аффекта. Критически, динамическое ингибирование ниже в подгруппе HA-PTSD (с высоким остаточным страхом, контролем негативного аффекта) по сравнению как с подгруппой ПТСР с низким возбуждением (LA-PTSD), так и с здоровыми контролями (HC). Динамическое ингибирование также связано со структурой и функциями в связанных с возбуждениях областей, таких как дорсальная передняя поясная извилина (DACC) и инсула.

Бензодиазепины являются надежными позитивными модуляторами рецепторов ГАМК, которые остро снижают беспокойство, но приводят к толерантности и побочным эффектам при хроническом использовании. Несколько новых фармакотерапии (либо FDA, одобренные для других показаний, либо в настоящее время в развитии) могут хронически нормализовать передачу сигналов ГАМК без недостатков хронических бензодиазепинов. Учитывая неоднородность при ПТСР, точное фенотипирование будет иметь решающее значение для назначения этих методов лечения ветеранам, которые наиболее вероятно получат пользу, то есть группе HA-PTSD с недостаточной передачей сигналов ГАМК. Исследователи предполагают, что динамическое ингибирование рампа может служить специфической объективной фенотипической мишенью для позитивной модуляции ГАМК в HA-PTSD. В то время как предварительные данные исследователей установили конкретную связь между динамическим ингибированием и страхом (относительно негативного аффекта), важнейшим этапом перед клиническим применением является проверка взаимосвязи между динамическим ингибированием и модуляцией рецептора ГАМК. Исследователи предлагают проверить эту причинно -следственную связь, используя бензодиазепин лоразепам в качестве фармакологического зонда (а не клиническое лечение). Затем подтвержденная фенотипическая цель может использоваться для назначения подгрупп и механистического отслеживания результатов в испытаниях новых ГАМКергических агентов для HA-PTSD.

Исследователи предполагают, что группа HA-PTSD будет демонстрировать большее усиление динамического ингибирования, чем другие группы с лоразепамом по сравнению с плацебо. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи предлагают рандомизированное перекрестное исследование, в котором ветераны HA-PTSD, LA-PTSD и HC получают одну дозу лоразепама и плацебо в отдельных экспериментальных сессиях, в которых они выполняют парадигму рампы. Исследования показывают, что нейронные регионы, связанные с возбуждением, могут специфически опосредовать преимущества ГАМКергической модуляции в HA-PTSD, что может позволить нацеливание на более специфическое обработку ГАМКергии. Следовательно, исследователи изучат специфические нейронные механизмы ГАМКергической модуляции с использованием МРТ в сочетании с динамическим ингибированием в качестве фенотипического маркера.