Avaliação computacional da modulação do receptor GABA em TEPT

A heterogeneidade em veteranos com TEPT foi identificada como um grande obstáculo no desenvolvimento de tratamentos eficazes para essa população. Pesquisas sugerem que um subgrupo de TEPT caracterizado por excitação elevada, em relação ao efeito negativo geral, pode se beneficiar de novos medicamentos que modulam positivamente a sinalização de ácido gama aminobutírico inibitório (GABA). Um marcador fenotípico objetivo e funcional para este subgrupo pode, portanto, permitir o tratamento direcionado e melhorar os resultados clínicos. Os pesquisadores propõem um paradigma de controle direcionado a objetivos computacional como uma nova avaliação clínica com base na premissa de que uma redução na inibição dinâmica, regulada pela sinalização de GABA, pode servir como um alvo fenotípico específico em um subgrupo de alta excitação (HAPTSD). Este estudo alavancará: 1) uma dose única de benzodiazepina como um modulador agudo do receptor GABA para validação do alvo fenotípico em vez de fins de tratamento; 2) uma nova estratégia de modelagem de controle computacional para medir com precisão o efeito da modulação do receptor GABA na inibição dinâmica; 3) Neuroimagem funcional para avaliar mecanismos neurais específicos da influência GABAérgica na inibição dinâmica.

Os pesquisadores desenvolveram a rápida avaliação do paradigma de processamento motor (RAMP), uma tarefa de controle direcionada a objetivos computacional que permite uma estimativa precisa de um parâmetro de inibição dinâmica. Comparado a outras medidas comportamentais, a inibição dinâmica exibe excelente confiabilidade de medição. A inibição dinâmica está associada negativamente ao medo subjetivo, e esse relacionamento persiste após o controle do efeito negativo geral. Criticamente, a inibição dinâmica é menor em um subgrupo HA-PTSD (com alto medo residual, controlando afetos negativos) em comparação com um subgrupo de baixa excitação de excitação (LA-PTSD) e controles saudáveis ​​(HC). A inibição dinâmica também está associada à estrutura e função em regiões relacionadas à excitação, como o córtex cingulado anterior dorsal (DACC) e a ínsula.

Os benzodiazepínicos são moduladores robustos de receptores de GABA positivos que reduzem agudamente a excitação ansiosa, mas resultam em tolerância e efeitos colaterais quando usados ​​cronicamente. Várias novas farmacoterapias (aprovadas pela FDA para outras indicações ou atualmente em desenvolvimento) podem normalizar cronicamente a sinalização deficiente de GABA sem as desvantagens dos benzodiazepínicos crônicos. Dada a heterogeneidade no TEPT, a fenotipagem de precisão será crítica para atribuir esses tratamentos a veteranos com maior probabilidade de se beneficiar, ou seja, a um grupo HA-PTSD com sinalização deficiente de GABA. Os investigadores propõem que a inibição dinâmica da rampa possa servir como um alvo fenotípico específico e objetivo para a modulação positiva do GABA no HA-PTSD. Embora os dados preliminares dos pesquisadores tenham estabelecido uma relação específica entre inibição dinâmica e medo (em relação ao efeito negativo), um passo crucial antes do uso clínico é a validação da relação entre inibição dinâmica e modulação do receptor GABA. Os pesquisadores propõem testar essa relação causal usando o benzodiazepina lorazepam como uma sonda farmacológica (em vez de um tratamento clínico). O alvo fenotípico validado pode ser usado para atribuição de subgrupos e rastreamento de resultados mecanicistas em ensaios de novos agentes GABAérgicos para o HA-PTSD.

Os investigadores levantam a hipótese de que o grupo HA-PTSD mostrará maior aprimoramento na inibição dinâmica do que outros grupos com Lorazepam em comparação com o placebo. Para testar essa hipótese, os pesquisadores propõem um estudo crossover randomizado no qual os veteranos HA-PTSD, LA-PTSD e HC recebem uma dose única do Lorazepam e Placebo em sessões experimentais separadas nas quais realizam o paradigma da rampa. Pesquisas sugerem que as regiões neurais relacionadas à excitação podem mediar especificamente os benefícios da modulação GABAérgica no HA-PTSD, o que poderia permitir o direcionamento de tratamentos GABAérgicos mais específicos. Os pesquisadores examinarão, portanto, mecanismos neurais específicos da modulação GABAérgica usando fMRI combinados com inibição dinâmica como um marcador fenotípico.