Beregningsvurdering af GABA -receptormodulering i PTSD

Heterogenitet hos veteraner med PTSD er blevet identificeret som en vigtig hindring i udviklingen af ​​effektive behandlinger for denne befolkning. Forskning antyder, at en PTSD -undergruppe, der er kendetegnet ved forhøjet ophidselse, i forhold til generel negativ påvirkning, kan drage fordel af nye medicin, der positivt modulerer inhiberende gammaaminobutyric acid (GABA) signalering. En objektiv, funktionel fænotypisk markør for denne undergruppe kan derfor muliggøre målrettet behandling og forbedre kliniske resultater. Undersøgere foreslår et beregningsmæssigt målrettet kontrolparadigme som en ny klinisk vurdering baseret på antagelsen om, at en reduktion i dynamisk inhibering, reguleret af GABA-signalering, kan tjene som et specifikt, objektivt fænotypisk mål i et højt ophidsende PTSD (HA-PTSD) undergruppe. Denne undersøgelse vil udnytte: 1) en enkelt dosis af en benzodiazepin som en akut GABA -receptormodulator til fænotypisk målvalidering snarere end behandlingsformål; 2) en ny beregningskontrolmodelleringsstrategi til præcist at måle effekten af ​​GABA -receptormodulering på dynamisk inhibering; 3) Funktionel neuroimaging til vurdering af specifikke neurale mekanismer for GABAergisk indflydelse på dynamisk inhibering.

Undersøgere har udviklet den hurtige vurdering af motorisk behandling (RAMP) -paradigme, en beregningsmæssig målrettet kontrolopgave, der muliggør præcis estimering af en dynamisk inhiberingsparameter. Sammenlignet med andre adfærdsmæssige foranstaltninger udviser dynamisk inhibering fremragende måling pålidelighed. Dynamisk inhibering er negativt forbundet med subjektiv frygt, og dette forhold fortsætter efter kontrol for generel negativ påvirkning. Kritisk er dynamisk inhibering lavere i en HA-PTSD-undergruppe (med høj resterende frygt, kontrol af negativ påvirkning) sammenlignet med både en lav ophidselse PTSD (LA-PTSD) undergruppe og sunde kontroller (HC). Dynamisk inhibering er også forbundet med struktur og funktion i ophidselsesrelaterede regioner, såsom dorsal anterior cingulate cortex (DACC) og insula.

Benzodiazepiner er robuste positive GABA -receptormodulatorer, der akut reducerer ængstelig ophidselse, men resulterer i tolerance og bivirkninger, når de bruges kronisk. Flere nye farmakoterapier (enten FDA-godkendt for andre indikationer eller i øjeblikket under udvikling) kan kronisk normalisere mangelfuld GABA-signalering uden ulemperne ved kroniske benzodiazepiner. I betragtning af heterogenitet i PTSD vil præcisionsfænotyping være kritisk for at tildele disse behandlinger til veteraner, der mest sandsynligt er til fordel for, dvs. til en HA-PTSD-gruppe med mangelfuld GABA-signalering. Undersøgere foreslår, at rampedynamisk inhibering kan tjene som et specifikt, objektivt fænotypisk mål for positiv GABA-modulation i HA-PTSD. Mens foreløbige data fra efterforskerne har etableret et specifikt forhold mellem dynamisk inhibering og frygt (i forhold til negativ påvirkning), er et afgørende trin inden klinisk anvendelse validering af forholdet mellem dynamisk inhibering og GABA -receptormodulering. Efterforskerne foreslår at teste dette årsagsforhold ved hjælp af benzodiazepin lorazepam som en farmakologisk sonde (snarere end en klinisk behandling). Det validerede fænotype mål kan derefter bruges til undergruppeopgave og mekanistisk resultatsporing i forsøg med nye GABAergiske midler til HA-PTSD.

Undersøgere antager, at HA-PTSD-gruppen vil vise større forbedring i dynamisk inhibering end andre grupper med Lorazepam sammenlignet med placebo. For at teste denne hypotese foreslår efterforskerne en randomiseret crossover-undersøgelse, hvor HA-PTSD, LA-PTSD og HC-veteraner får en enkelt dosis af Lorazepam og placebo i separate eksperimentelle sessioner, hvor de udfører rampeparadigmet. Forskning antyder, at ophidselsesrelaterede neurale regioner specifikt kan formidle fordelene ved GABAergisk modulation i HA-PTSD, hvilket kan muliggøre målretning af mere specifikke GABAergiske behandlinger. Undersøgere vil derfor undersøge specifikke neurale mekanismer for GABAergisk modulation ved anvendelse af fMRI kombineret med dynamisk inhibering som en fænotypisk markør.