Beräkningsbedömning av GABA -receptormodulering i PTSD

Heterogenitet hos veteraner med PTSD har identifierats som ett stort hinder för att utveckla effektiva behandlingar för denna befolkning. Forskning tyder på att en PTSD -undergrupp som kännetecknas av förhöjd upphetsning, relativt allmän negativ påverkan, kan dra nytta av nya mediciner som positivt modulerar hämmande gamma aminobutyric acid (GABA) signalering. En objektiv, funktionell fenotypisk markör för denna undergrupp kan därför möjliggöra riktad behandling och förbättra kliniska resultat. Utredarna föreslår ett beräkningsmålinriktat kontrollparadigm som en ny klinisk bedömning baserad på förutsättningen att en minskning av dynamisk hämning, reglerad av GABA-signalering, kan tjäna som ett specifikt, objektivt fenotypiskt mål i ett högt upphetsande PTSD (HA-PTSD) undergrupp. Denna studie kommer att utnyttja: 1) en enda dos av ett bensodiazepin som en akut GABA -receptormodulator för fenotypisk målvalidering snarare än behandlingsändamål; 2) en ny strategi för beräkningsstyrningsmodellering för att exakt mäta effekten av GABA -receptormodulering på dynamisk hämning; 3) Funktionell neuroimaging för att bedöma specifika neurala mekanismer för GABAergiskt inflytande på dynamisk hämning.

Utredarna har utvecklat den snabba bedömningen av Motor Processing (RAMP) -paradigmet, en beräkningsmålstyrd kontrolluppgift som möjliggör exakt uppskattning av en dynamisk hämningsparameter. Jämfört med andra beteendemått uppvisar dynamisk hämning utmärkt mätning tillförlitlighet. Dynamisk hämning är negativt associerad med subjektiv rädsla, och detta förhållande kvarstår efter kontroll av allmän negativ påverkan. Kritiskt är dynamisk hämning lägre i en HA-PTSD-undergrupp (med hög återstående rädsla, kontroll av negativ påverkan) jämfört med både en låg upphetsning PTSD (LA-PTSD) undergrupp och friska kontroller (HC). Dynamisk hämning är också associerad med struktur och funktion i upphetsningsrelaterade regioner såsom dorsal anterior cingulate cortex (DACC) och Insula.

Benzodiazepiner är robusta positiva GABA -receptormodulatorer som akut minskar orolig upphetsning men resulterar i tolerans och biverkningar när de används kroniskt. Flera nya farmakoterapier (antingen FDA-godkända för andra indikationer eller för närvarande under utveckling) kan kroniskt normalisera bristfällig GABA-signalering utan nackdelarna med kroniska bensodiazepiner. Med tanke på heterogenitet i PTSD kommer precisionsfenotypning att vara avgörande för att tilldela dessa behandlingar till veteraner som troligen kommer att gynnas, dvs till en HA-PTSD-grupp med bristfällig GABA-signalering. Utredarna föreslår att rampdynamisk hämning kan tjäna som ett specifikt, objektivt fenotypiskt mål för positiv GABA-modulering i HA-PTSD. Medan preliminära data från utredarna har upprättat ett specifikt samband mellan dynamisk hämning och rädsla (relativt negativ påverkan), är ett avgörande steg före klinisk användning validering av förhållandet mellan dynamisk hämning och GABA -receptormodulering. Utredarna föreslår att testa detta kausala förhållande med bensodiazepin lorazepam som en farmakologisk sond (snarare än en klinisk behandling). Det validerade fenotypiska målet kan sedan användas för undergruppstilldelning och mekanistisk utfallspårning i försök med nya GABAergiska medel för HA-PTSD.

Utredarna antar att HA-PTSD-gruppen kommer att visa större förbättring i dynamisk hämning än andra grupper med lorazepam jämfört med placebo. För att testa denna hypotes föreslår utredarna en randomiserad crossover-studie där HA-PTSD, LA-PTSD och HC-veteraner får en enda dos av lorazepam och placebo i separata experimentella sessioner där de utför rampparadigmet. Forskning tyder på att upphetsningsrelaterade neurala regioner specifikt kan förmedla fördelarna med GABAergisk modulering i HA-PTSD, vilket kan möjliggöra inriktning på mer specifika GABAergiska behandlingar. Utredarna kommer därför att undersöka specifika neurala mekanismer för GABAergisk modulering med användning av fMRI i kombination med dynamisk hämning som en fenotypisk markör.