Évaluation informatique de la modulation des récepteurs GABA dans le SSPT

L'hétérogénéité des anciens combattants atteints de SSPT a été identifiée comme un obstacle majeur dans le développement de traitements efficaces pour cette population. La recherche suggère qu'un sous-groupe du SSPT caractérisé par une excitation élevée, par rapport à l'affect négatif général, peut bénéficier de nouveaux médicaments qui modulent positivement la signalisation inhibitrice de l'acide aminobutyrique gamma (GABA). Un marqueur phénotypique objectif et fonctionnel pour ce sous-groupe pourrait donc permettre un traitement ciblé et améliorer les résultats cliniques. Les enquêteurs proposent un paradigme de contrôle dirigé par un objectif de calcul en tant que nouvelle évaluation clinique basée sur la prémisse qu'une réduction de l'inhibition dynamique, régulée par la signalisation GABA, peut servir de cible phénotypique objective spécifique dans un sous-groupe PSTD (HA-PTSD) élevé. Cette étude tirera parti: 1) une seule dose d'une benzodiazépine en tant que modulateur récepteur GABA aigu pour la validation cible phénotypique plutôt que des fins de traitement; 2) une nouvelle stratégie de modélisation du contrôle de calcul pour mesurer précisément l'effet de la modulation des récepteurs GABA sur l'inhibition dynamique; 3) Neuroimagerie fonctionnelle pour évaluer les mécanismes neuronaux spécifiques de l'influence GABAergique sur l'inhibition dynamique.

Les enquêteurs ont développé le paradigme rapide de l'évaluation du traitement moteur (RAMP), une tâche de contrôle dirigée par un objectif qui permet une estimation précise d'un paramètre d'inhibition dynamique. Par rapport à d'autres mesures comportementales, l'inhibition dynamique présente une excellente fiabilité des mesures. L'inhibition dynamique est négativement associée à la peur subjective, et cette relation persiste après avoir contrôlé un effet négatif général. De manière critique, l'inhibition dynamique est plus faible dans un sous-groupe HA-PTSD (avec une peur résiduelle élevée, le contrôle de l'affect négatif) par rapport à la fois à un sous-groupe PSTD à faible excitation (LA-PTSD) et aux témoins sains (HC). L'inhibition dynamique est également associée à la structure et à la fonction dans les régions liées à l'excitation telles que le cortex cingulaire antérieur dorsal (DACC) et l'insula.

Les benzodiazépines sont des modulateurs de récepteurs GABA solides robustes qui réduisent considérablement l'excitation anxieuse mais entraînent une tolérance et des effets secondaires lorsqu'ils sont utilisés de façon chronique. Plusieurs nouvelles pharmacothérapies (soit approuvées par la FDA pour d'autres indications ou actuellement en développement) peuvent normaliser chroniquement la signalisation déficient en GABA sans les inconvénients de benzodiazépines chroniques. Compte tenu de l'hétérogénéité du SSPT, le phénotypage de précision sera essentiel pour attribuer ces traitements aux anciens combattants les plus susceptibles de bénéficier, c'est-à-dire à un groupe HA-PTSD avec signalisation GABA déficiente. Les enquêteurs proposent que l'inhibition dynamique de la rampe puisse servir de cible phénotypique spécifique et objective pour la modulation GABA positive dans HA-PTSD. Bien que les données préliminaires des chercheurs aient établi une relation spécifique entre l'inhibition dynamique et la peur (par rapport à l'affect négatif), une étape cruciale avant l'utilisation clinique est la validation de la relation entre l'inhibition dynamique et la modulation des récepteurs GABA. Les enquêteurs proposent de tester cette relation causale en utilisant la benzodiazépine lorazépam comme sonde pharmacologique (plutôt qu'un traitement clinique). La cible phénotypique validée peut ensuite être utilisée pour l'attribution des sous-groupes et le suivi des résultats mécanistes dans les essais de nouveaux agents GABAergiques pour HA-PTSD.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le groupe HA-PTSD montrera une plus grande amélioration de l'inhibition dynamique que les autres groupes atteints de lorazépam par rapport au placebo. Pour tester cette hypothèse, les chercheurs proposent une étude croisée randomisée dans laquelle les vétérans HA-PTSD, LA-PTSD et HC reçoivent une seule dose du lorazépam et du placebo dans des séances expérimentales distinctes dans lesquelles ils effectuent le paradigme de la rampe. La recherche suggère que les régions neuronales liées à l'excitation peuvent spécifiquement médier les avantages de la modulation GABAergique dans HA-PTSD, ce qui pourrait permettre le ciblage de traitements GABAergiques plus spécifiques. Les enquêteurs examineront donc des mécanismes neuronaux spécifiques de la modulation GABAergique en utilisant l'IRMf combiné à l'inhibition dynamique comme marqueur phénotypique.