Evaluación computacional de la modulación del receptor GABA en el TEPT

La heterogeneidad en veteranos con TEPT se ha identificado como un obstáculo importante en el desarrollo de tratamientos efectivos para esta población. La investigación sugiere que un subgrupo de TEPT caracterizado por una excitación elevada, en relación con el afecto negativo general, puede beneficiarse de nuevos medicamentos que modulan positivamente la señalización inhibitoria de ácido gamma aminobutírico (GABA). Por lo tanto, un marcador fenotípico objetivo objetivo para este subgrupo podría permitir el tratamiento dirigido y mejorar los resultados clínicos. Los investigadores proponen un paradigma de control computacional dirigido por objetivos como una nueva evaluación clínica basada en la premisa de que una reducción en la inhibición dinámica, regulada por la señalización de GABA, puede servir como un objetivo fenotípico específico y objetivo en un subgrupo de TEPT de alta excitación (HA-PTSD). Este estudio aprovechará: 1) una dosis única de una benzodiacepina como un modulador agudo del receptor GABA para la validación del objetivo fenotípico en lugar de fines de tratamiento; 2) una nueva estrategia de modelado de control computacional para medir con precisión el efecto de la modulación del receptor GABA en la inhibición dinámica; 3) Neuroimagen funcional para evaluar mecanismos neuronales específicos de influencia GABAérgica en la inhibición dinámica.

Los investigadores han desarrollado la rápida evaluación del paradigma de procesamiento motor (RAMP), una tarea de control computacional dirigida a objetivos que permite una estimación precisa de un parámetro de inhibición dinámica. En comparación con otras medidas de comportamiento, la inhibición dinámica exhibe una excelente confiabilidad de medición. La inhibición dinámica se asocia negativamente con el miedo subjetivo, y esta relación persiste después de controlar el afecto negativo general. Críticamente, la inhibición dinámica es menor en un subgrupo HA-PTSD (con alto miedo residual, controlar el afecto negativo) en comparación con un subgrupo de TEPT de baja excitación (LA-PTSD) y controles sanos (HC). La inhibición dinámica también se asocia con la estructura y la función en regiones relacionadas con la excitación, como la corteza cingulada anterior dorsal (DACC) y la ínsula.

Las benzodiacepinas son moduladores de receptores GABA positivos robustos que reducen agudamente la excitación ansiosa, pero provocan tolerancia y efectos secundarios cuando se usan crónicamente. Varias farmacoterapias nuevas (ya sea aprobadas por la FDA para otras indicaciones o actualmente en desarrollo) pueden normalizar crónicamente la señalización de GABA deficiente sin las desventajas de las benzodiacepinas crónicas. Dada la heterogeneidad en el TEPT, el fenotipado de precisión será crítico para asignar estos tratamientos a los veteranos con más probabilidades de beneficiarse, es decir, a un grupo HA-PTSD con señalización de GABA deficiente. Los investigadores proponen que la inhibición dinámica de la rampa puede servir como un objetivo fenotípico específico y objetivo para la modulación positiva de GABA en HA-PTSD. Si bien los datos preliminares de los investigadores han establecido una relación específica entre la inhibición dinámica y el miedo (en relación con el afecto negativo), un paso crucial antes del uso clínico es la validación de la relación entre la inhibición dinámica y la modulación del receptor GABA. Los investigadores proponen probar esta relación causal utilizando la benzodiacepina lorazepam como una sonda farmacológica (en lugar de un tratamiento clínico). El objetivo fenotípico validado se puede utilizar para la asignación de subgrupos y el seguimiento de resultados mecanicistas en ensayos de nuevos agentes GABAérgicos para HA-PTSD.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el grupo HA-PTSD mostrará una mayor mejora en la inhibición dinámica que otros grupos con lorazepam en comparación con el placebo. Para probar esta hipótesis, los investigadores proponen un estudio cruzado aleatorizado en el que los veteranos de HA-PTSD, LA-PTSD y HC reciben una dosis única de Lorazepam y Placebo en sesiones experimentales separadas en las que realizan el paradigma de la rampa. La investigación sugiere que las regiones neuronales relacionadas con la excitación pueden mediar específicamente los beneficios de la modulación GABAérgica en HA-PTSD, lo que podría permitir la orientación de tratamientos GABAérgicos más específicos. Por lo tanto, los investigadores examinarán mecanismos neuronales específicos de modulación GABAérgica utilizando fMRI combinada con la inhibición dinámica como marcador fenotípico.