Rechenbewertung der GABA -Rezeptormodulation in PTBS

Die Heterogenität bei Veteranen mit PTBS wurde als ein großes Hindernis für die Entwicklung wirksamer Behandlungen für diese Bevölkerung identifiziert. Untersuchungen legen nahe, dass eine PTBS -Untergruppe, die durch erhöhte Erregung gekennzeichnet ist, im Vergleich zu allgemeinen negativen Auswirkungen, von neuen Medikamenten profitieren kann, die die hemmende Gamma -Aminobuttersäure -Signalübertragung positiv modulieren. Ein objektiver, funktioneller phänotypischer Marker für diese Untergruppe könnte daher gezielte Behandlung ermöglichen und die klinischen Ergebnisse verbessern. Die Forscher schlagen ein rechtzielgerichtes Kontrollparadigma als neuartige klinische Bewertung vor, die auf der Prämisse basiert, dass eine Verringerung der dynamischen Hemmung, die durch GABA-Signalübertragung reguliert wird, als eine spezifische, objektive phänotypische Ziel in einer hohen PTBS-Subgruppe (HA-PTSD) dienen kann. Diese Studie wird: 1) eine einzelne Dosis eines Benzodiazepins als akuter GABA -Rezeptormodulator für die phänotypische Zielvalidierung und nicht für Behandlungszwecke; 2) eine neuartige Strategie zur Berechnung der Kontrollmodellierungsstrategie, um den Effekt der GABA -Rezeptormodulation auf die dynamische Hemmung genau zu messen; 3) Funktionelle Neuroimaging zur Beurteilung spezifischer neuronaler Mechanismen des gabaergen Einflusses auf die dynamische Hemmung.

Die Ermittler haben das RAMP-Paradigma der Motor Processing (Rampid Assessment of Motor Processing) entwickelt, eine zielgerichtete Kontrollaufgabe, die eine genaue Schätzung eines dynamischen Hemmungsparameters ermöglicht. Im Vergleich zu anderen Verhaltensmaßnahmen zeigt die dynamische Hemmung eine hervorragende Zuverlässigkeit der Messung. Die dynamische Hemmung ist negativ mit subjektiver Angst verbunden, und diese Beziehung bleibt nach Kontrolle der allgemeinen negativen Auswirkungen bestehen. Kritisch ist die dynamische Hemmung in einer HA-PTSD-Untergruppe (mit hoher verbleibender Angst, kontrollierender negativer Auswirkungen) im Vergleich zu einer niedrigen PTBS-Untergruppe (LA-PTSD) und gesunden Kontrollen (HC) niedriger. Die dynamische Hemmung ist auch mit Struktur und Funktion in erregungsbedingten Regionen wie dorsalem anteriorem Cortex (DACC) und Insula verbunden.

Benzodiazepine sind robuste positive GABA -Rezeptormodulatoren, die ängstliche Erregung akut reduzieren, aber bei chronischer Anwendung zu Toleranz und Nebenwirkungen führen. Mehrere neuartige Pharmakotherapien (entweder von der FDA für andere Indikationen oder derzeit in der Entwicklung genehmigte FDA-zugelassen) können chronisch mangelhafte GABA-Signalübertragung ohne die Nachteile chronischer Benzodiazepine normalisieren. Angesichts der Heterogenität bei PTBS ist die Präzisionsphänotypisierung von entscheidender Bedeutung, um diese Behandlungen an Veteranen zuzuweisen, die am wahrscheinlichsten profitieren, d. H. einer HA-PTSD-Gruppe mit mangelhaften GABA-Signalübertragung. Die Forscher schlagen vor, dass die dynamische Rampenhemmung als spezifisches, objektives phänotypisches Ziel für die positive GABA-Modulation in HA-PTSD dienen kann. Während vorläufige Daten der Forscher eine spezifische Beziehung zwischen dynamischer Hemmung und Angst (im Vergleich zu negativen Auswirkungen) hergestellt haben, ist ein entscheidender Schritt vor der klinischen Verwendung die Validierung der Beziehung zwischen dynamischer Hemmung und GABA -Rezeptormodulation. Die Forscher schlagen vor, diese kausale Beziehung unter Verwendung des Benzodiazepin -Lorazepams als pharmakologische Sonde (anstelle einer klinischen Behandlung) zu testen. Das validierte phänotypische Ziel kann dann zur Untergruppenzuordnung und zur mechanistischen Ergebnisverfolgung in Versuchen mit neuartigen GABAergen-Wirkstoffen für HA-PTSD verwendet werden.

Die Forscher nehmen an, dass die HA-PTSD-Gruppe im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung der dynamischen Hemmung aufweisen wird als andere Gruppen mit Lorazepam. Um diese Hypothese zu testen, schlagen die Forscher eine randomisierte Crossover-Studie vor, in der HA-PTSD-, LA-PTSD- und HC-Veteranen eine einzige Dosis des Lorazepams und Placebo in getrennten experimentellen Sitzungen erhalten, in denen sie das Ramp-Paradigma durchführen. Untersuchungen deuten darauf hin, dass erreduzierte neuronale Regionen spezifisch die Vorteile der GABAergen Modulation in HA-PTSD vermitteln können, was eine spezifischere GABAerge Behandlungen ermöglichen könnte. Die Forscher werden daher spezifische neuronale Mechanismen der GABAergen Modulation unter Verwendung fMRI in Kombination mit dynamischer Hemmung als phänotypischer Marker untersuchen.