Výpočtové hodnocení modulace receptoru GABA v PTSD

Heterogenita u veteránů s PTSD byla identifikována jako hlavní překážka při vývoji účinné léčby této populace. Výzkum naznačuje, že podskupina PTSD charakterizovaná zvýšeným vzrušením, vzhledem k obecnému negativnímu vlivu, může mít prospěch z nových léků, které pozitivně modulují inhibiční signalizaci kyseliny aminobutylové kyseliny (GABA). Objektivní funkční fenotypový marker pro tuto podskupinu by proto mohl umožnit cílenou léčbu a zlepšit klinické výsledky. Vyšetřovatelé navrhují výpočetní cílově zaměřené kontrolní paradigma jako nové klinické hodnocení založené na předpokladu, že snížení dynamické inhibice, regulované signalizací GABA, může sloužit jako specifický, objektivní fenotypový cíl ve vysoce vzrušujícím PTSD (HA-PTSD) podskupině. Tato studie bude využívat: 1) jedinou dávku benzodiazepinu jako akutní modulátor receptoru GABA pro validaci fenotypového cíle spíše než účely léčby; 2) nová strategie modelování výpočetního řízení pro přesně měření účinku modulace GABA receptoru na dynamickou inhibici; 3) Funkční neuroimaging pro posouzení specifických nervových mechanismů GABAergického vlivu na dynamickou inhibici.

Vyšetřovatelé vyvinuli rychlé posouzení paradigmatu zpracování motorického zpracování (RAMP), výpočetní cílové kontrolní úlohy, která umožňuje přesný odhad dynamického inhibičního parametru. Ve srovnání s jinými behaviorálními opatřeními vykazuje dynamická inhibice vynikající spolehlivost měření. Dynamická inhibice je negativně spojena s subjektivním strachem a tento vztah přetrvává po kontrole obecného negativního vlivu. Kriticky je dynamická inhibice nižší v podskupině HA-PTSD (s vysokým zbytkovým strachem, kontrolou negativního vlivu) ve srovnání s nízkým vzbudeným PTSD (LA-PTSD) podskupinou a zdravými kontrolami (HC). Dynamická inhibice je také spojena se strukturou a funkcí v oblastech souvisejících s vzrušením, jako je dorzální přední cingulate kůra (DACC) a izola.

Benzodiazepiny jsou robustní pozitivní modulátory receptoru GABA, které akutně snižují úzkostné vzrušení, ale mají za následek toleranci a vedlejší účinky, když se používají chronicky. Několik nových farmakoterapií (buď schválených FDA pro jiné indikace nebo v současné době ve vývoji) může chronicky normalizovat nedostatečnou signalizaci GABA bez nevýhod chronických benzodiazepinů. Vzhledem k heterogenitě v PTSD bude přesné fenotypizace rozhodující pro přiřazení těchto ošetření veteránům s největší pravděpodobností prospěch, tj. Skupině HA-PTSD s nedostatkem signalizace GABA. Vyšetřovatelé navrhují, aby dynamická inhibice rampy mohla sloužit jako specifický, objektivní fenotypový cíl pro pozitivní modulaci GABA v HA-PTSD. Zatímco předběžné údaje od vyšetřovatelů provedly specifický vztah mezi dynamickou inhibicí a strachem (ve srovnání s negativním vlivem), rozhodujícím krokem před klinickým použitím je validace vztahu mezi dynamickou inhibicí a modulací GABA receptoru. Vyšetřovatelé navrhují otestovat tento kauzální vztah pomocí benzodiazepinového lorazepamu jako farmakologické sondy (spíše než klinická léčba). Ověřený fenotypový cíl pak může být použit pro přiřazení podskupiny a mechanistické sledování výsledků v pokusech s novými GABAergickými látkami pro HA-PTSD.

Vyšetřovatelé předpokládají, že skupina HA-PTSD bude vykazovat větší vylepšení v dynamické inhibici než jiné skupiny s Lorazepamem ve srovnání s placebem. Pro testování této hypotézy vyšetřovatelé navrhují randomizovanou crossover studii, ve které Ha-PTSD, LA-PTSD a HC veteráni dostávají jednu dávku lorazepamu a placeba v samostatných experimentálních relacích, ve kterých provádějí paradigma rampy. Výzkum naznačuje, že nervové oblasti související s vzrušením mohou specificky zprostředkovat výhody GABAergické modulace v HA-PTSD, což by mohlo umožnit cílení konkrétnějších GABAergických ošetření. Vyšetřovatelé proto budou zkoumat specifické nervové mechanismy GABAergické modulace pomocí fMRI kombinovaných s dynamickou inhibicí jako fenotypový marker.