Ocena obliczeniowa modulacji receptora GABA w PTSD

Heterogeniczność u weteranów z PTSD została zidentyfikowana jako główna przeszkoda w rozwoju skutecznych metod leczenia tej populacji. Badania sugerują, że podgrupa PTSD charakteryzująca się podwyższonym pobudzeniem, w stosunku do ogólnego negatywnego wpływu, może skorzystać z nowych leków, które pozytywnie modulują hamujące sygnalizację kwasu aminobutynowego gamma (GABA). Obiektywny, funkcjonalny marker fenotypowy dla tej podgrupy może zatem umożliwić ukierunkowane leczenie i poprawić wyniki kliniczne. Badacze proponują obliczeniowe paradygmat kontrolny kierowanej celami jako nową ocenę kliniczną opartą na założeniu, że zmniejszenie dynamicznego hamowania, regulowanego przez sygnalizację GABA, może służyć jako specyficzny, obiektywny cel fenotypowy w podgrupie PTSD o wysokim podnieceniach (HA-PPTSD). Badanie to wykorzysta: 1) pojedyncza dawka benzodiazepiny jako ostrego modulatora receptora GABA do walidacji docelowej fenotypowej, a nie celów leczenia; 2) nowa obliczeniowa strategia modelowania kontroli w celu precyzyjnego zmierzenia wpływu modulacji receptora GABA na dynamiczne hamowanie; 3) Funkcjonalne neuroobrazowanie w celu oceny określonych mechanizmów neuronowych wpływu GABAergicznego na dynamiczne hamowanie.

Badacze opracowali szybką ocenę paradygmatu przetwarzania motorycznego (RAMP), obliczeniowego zadania kontrolnego kierowanego celem, które umożliwia precyzyjne oszacowanie parametru dynamicznego hamowania. W porównaniu z innymi miarami behawioralnymi, dynamiczne hamowanie wykazuje doskonałą niezawodność pomiaru. Dynamiczne hamowanie jest negatywnie związane z subiektywnym strachem, a związek ten utrzymuje się po kontrolowaniu ogólnego negatywnego wpływu. Krytycznie, dynamiczne hamowanie jest niższe w podgrupie HA-PTSD (z wysokim strachem resztkowym, kontrolowaniem negatywnego wpływu) w porównaniu zarówno z podgrupą PTSD (LA-PTSD) o niskim podnieceniu (HC). Dynamiczne hamowanie jest również związane ze strukturą i funkcją w regionach związanych z pobudzeniem, takimi jak przednia kora obręczy grzbietowa (DACC) i wysula.

Benzodiazepiny są solidnymi dodatnimi modulatorami receptora GABA, które ostro zmniejszają niespokojne pobudzenie, ale powodują tolerancję i działania niepożądane, gdy są stosowane chronicznie. Kilka nowych farmakoterapii (zatwierdzonych przez FDA dla innych wskazań lub obecnie w rozwoju) może chronicznie normalizować niedobór sygnalizacji GABA bez wad przewlekłych benzodiazepin. Biorąc pod uwagę heterogeniczność w PTSD, precyzyjne fenotypowanie będzie miało kluczowe znaczenie dla przypisania tych metod leczenia weteranom, które najprawdopodobniej skorzystają, tj. Do grupy HA-PTSD z niedoborem sygnalizacji GABA. Badacze proponują, aby hamowanie dynamiczne rampy może służyć jako specyficzny, obiektywny cel fenotypowy dla dodatniej modulacji GABA w HA-PTSD. Podczas gdy wstępne dane od badaczy ustaliły specyficzny związek między hamowaniem dynamicznym a strachem (w stosunku do negatywnego wpływu), kluczowym etapem przed użyciem klinicznym jest walidacja związku między hamowaniem dynamicznym a modulacji receptora GABA. Badacze proponują przetestowanie tego związku przyczynowego przy użyciu benzodiazepiny lorazepam jako sondy farmakologicznej (zamiast leczenia klinicznego). Zweryfikowany cel fenotypowy można następnie wykorzystać do przypisania podgrupy i śledzenia wyników mechanistycznych w badaniach nowych środków GABAergicznych dla HA-PTSD.

Badacze hipotezują, że grupa HA-PTSD wykaże większe wzmocnienie dynamicznego hamowania niż inne grupy z lorazepamem w porównaniu do placebo. Aby przetestować tę hipotezę, badacze proponują randomizowane badanie krzyżowe, w którym weterani HA-PTSD, LA-PTSD i HC otrzymują pojedynczą dawkę lorazepamu i placebo w oddzielnych sesjach eksperymentalnych, w których wykonują paradygmat rampy. Badania sugerują, że regiony nerwowe związane z pobudzeniem mogą w szczególności pośredniczyć w korzyściach płynących z modulacji GABAergicznej w HA-PTSD, co może umożliwić celowanie w bardziej specyficzne leczenie GABAergiczne. Badacze zbadają zatem określone mechanizmy neuronowe modulacji GABAergicznej przy użyciu FMRI w połączeniu z dynamicznym hamowaniem jako marker fenotypowy.