局所的に進行した非小細胞肺癌に対するPD-1およびLAG-3の胸部放射線療法と阻害 (TRIPL)

非小細胞肺癌（NSCLC）は、肺癌の80％以上を占め、NSCLC患者の約35％がIII期疾患を患っています。 局所進行性NSCLC患者の標準治療は、がんに関するアメリカの共同委員会（AJCC）病期III疾患または切除不可能なII疾患として定義される可能性があり、通常は従来の分画（1.8-2.0で構成されています 灰色（1日あたり）放射線療法（RT）から合計約60 Gyの同時化学療法を伴う。 太平洋試験（NCT02125461）に基づいて、同時の化学放射線療法後の疾患の進行のない患者は、PD-L1腫瘍比率（TPS）に関係なく、アジュバントPD-L1阻害剤デュルバルマブの1年間のコースを通常提供されます。 Pacific-2試験（NCT03519971）の最近の結果は、化学放射線療法に同時のデュルバルマブを追加することの生存上の利点を示すことができなかったため、化学放射線療法後の補助免疫療法の太平洋レジメンは、依存しないLANSCLCのケアの標準です。

太平洋試験基準に基づいて、標準ケアのLA-NSCLC患者を治療するために利用されたRTと全身療法の両方が、米国で選択された非バイオマーカーが選択された「ワンサイズのすべての」アプローチに従います。 しかし、進行したNSCLCでは、PD-L1 TPSスコアが高い（50％以上）患者は、細胞毒性化学療法のみと比較して、免疫チェックポイント阻害剤ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、およびセミプリマブの恩恵を受け、単一薬剤免疫療法（IO）はそのような患者の最初の標準になりました。 IOを受け取るPD-L1発現が高いLA-NSCLC患者の治療から化学療法を省略することは、論理的なステップです。 一方、PD-L1 TPSスコアが低い患者（50％<50％）は、高度なNSCLCの単一薬剤IOからの恩恵を受け、IOは通常、化学療法とともに提供されます。 PD-L1 TPS発現が低い患者に対するIOに対する反応が不十分であることを考えると、調査員チームは、IOと化学療法の組み合わせが低TPS LA-NSCLC設定で特に有益であると考えています。

LA-NSCLCのRTの前に、誘導（NeoAdjuvantとも呼ばれます）IOにはいくつかの潜在的な利点があります。 たとえば、無傷のリンパ系と非照射された結節状態を備えたネオアジュバント環境でin-situワクチンとして機能する天然の腫瘍は、最適な免疫プライミングを促進する可能性があります。 実際、ネオアジュバントIOは、不足している不足のミスマッチ修復（DMMR）直腸癌と黒色腫の両方で印象的な有効性を示しています。 初期段階のNSCLCの場合、このアプローチは、チェックメイト816（NCT02998528）などの切除可能なNSCLCの化学療法と組み合わせた免疫チェックポイント阻害の最近のネオアジュバント試験で強調されています。 さらに、太平洋試験および実世界のデータの結果は、LA-NSCLC患者の約25％が化学放射線療法で開始されたことを示しており、患者の約50％が統合で開始された患者の約50％が、意図した治療年を完了していません。 したがって、誘導IOを投与することは、LA-NSCLC患者がIO治療送達を強化するために特に有利な場合があります。

Sprint（NCT03523702）は、バイオマーカー選択（PD-L1TPS≥50％）LA-NSCLC患者を誘導ペンブロリズマブの3サイクルで治療し、胸部RTの程度と細胞毒性化学療法で治療を行いました。 PD-L1 TPS <50％の患者は、標準的な同時化学放射線療法（ChemORT）を受け、標準的なアジュバント治療を受け、毒性と臨床結果を評価するための非ランダム化コンパレータとして機能しました。 誘導後、PD-L1TPS≥50％患者は、RTの短縮コースを利用して小型腫瘍を還元するために毒性を低下させることにより、毒性を低下させる可能性のある2つの以前の試験（NCT02073968、NCT03481114）で研究された新規でパーソナライズされたアプローチに従って、PETベースの用量塗装RTを受けました。 これらの研究に基づいて、パーシスト基準を使用した誘導IOに対するPETの反応は、治療の初期の時点で新しいIOレジメンに反応する可能性が高いLA-NSCLC患者を特定するための有用な予後因子として役立つ可能性があります（RTの投与前）。 この観察結果は、CTではなくPETに対する反応がIOを受けているNSCLC患者の生存率のより良い予測因子である可能性があることを示す以前の前向きおよび遡及的研究によってもサポートされています。 さらに、IO応答の早期同定は、後続のRT、IO、および/または化学療法治療計画を個別化するために使用できる腫瘍のユニークな免疫生物学への追加の洞察を提供します。 全体として、Sprintは毒性が限られている高い治療効果を示し、誘導IOに対するPETの反応を、治療活動の早期評価を可能にし、LA-NSCLC介入研究の新しいパラダイムとして潜在的に機能する可能性のある新しいエンドポイントとして導入しました。

この経験に基づいて、調査員チームは、スプリント治療アプローチ（誘導IOに続くRTおよび統合IO）を使用して、バイオマーカー選択のLA-NSCLCの他の新規IOの組み合わせを調査できると考えています。 そのような免疫標的の1つは、リンパ球活性化遺伝子3（LAG3）であり、これはさまざまな免疫細胞によって発現され、エフェクターT細胞の活性化と応答を調節します。 LAG-3阻害は、排出されたT細胞のエフェクター機能を回復し、腫瘍細胞を攻撃する能力を高めます。 さらに、T細胞に対するLAG-3の阻害効果は、PD-L1のものとは異なるように見え、LAG-3とPD-1/PD-L1阻害を組み合わせる潜在的な根拠として機能します。 転移性黒色腫では、Relativity-047試験（NCT03470922）は、ニボルマブとリトリマブとのPD-1とLAG-3の遮断をそれぞれ併用することで、Nivolumabのみと比較してNivolumab単独と比較して、NivolumabとCtla-4 inhipilimabと比較して、無増悪生存（PFS）を改善することを示しました。 これらの発見は、併用PD-1とLAG-3阻害がNSCLCなどの他の悪性腫瘍の治療に潜在的な有用性を持っている可能性があることを示唆しています。 さらに、切除不可能なステージIIIB-CまたはIV NSCLC（NCT03005782）におけるセミプリマブとフィアンリマブの第I相研究は、この組み合わせがセミプリマブ単独と比較して同様の安全プロファイルを持つ臨床活性を実証したことを示しました。 Sprint、Relativity-047、およびNCT03005782で観察された有望な発見を考えると、研究チームは、PD-1阻害剤Cemiplimabと、Sprint患者のために胸部RTの前後に投与されるPD-1阻害剤CemiplimabとLAG-3阻害剤のフィアンリマブを遮断することを考えています。

この登録で詳述されているように、治療は3つのフェーズで行われます。（1）PD-L1 TPS <50％の被験者に対して組織学的特異的プラチナダブレット化学療法（PDC）が追加された3サイクルの誘導IO。 （2）胸部RT（PD-L1 TPS <50％の被験者に推奨される同時PDCを含む）; （3）13サイクルの統合io。