국소적인 비소 세포 폐암에 대한 흉부 방사선 요법 및 PD-1 및 LAG-3 억제 (TRIPL)

비소 세포 폐암 (NSCLC)은 폐암의 80% 이상을 나타내며, NSCLC 환자의 약 35%가 III 기 질환을 나타냅니다. 국소 진보 된 NSCLC 환자에 대한 표준 치료는 미국 암 (AJCC) III 단계 III 단계 질환 또는 절제 할 수없는 II 기 질병으로 정의 될 수 있으며, 일반적으로 전통적으로 분류 된 (1.8-2.0으로 구성됩니다. 동시 화학 요법으로 약 60 Gy의 총 용량에 대한 회색 (GY) 방사선 요법 (RT). 태평양 시험 (NCT02125461)에 기초하여, 동시 화학 방사선 요법 후 질병 진행이없는 환자는 전형적으로 PD-L1 종양 비율 점수 (TPS)에 관계없이 1 년의 보조 PD-L1 억제제 Durvalumab을 제공한다. Pacific-2 시험 (NCT03519971)의 최근 결과는 화학 방사선 요법에 동시 두르 발두 맙을 추가하는 생존 이점을 입증하지 못했으며, 따라서 화학 방사선 후에 보조제 면역 요법의 태평양 요법은 여전히 ​​비교할 수없는 LA-NSCLC에 대한 치료의 표준으로 남아 있습니다.

태평양 시험 표준에 기초하여, 표준 치료에서 LA-NSCLC 환자를 치료하는 데 사용 된 RT 및 전신 요법은 미국에서 선택된 "한 사이즈에 맞는"접근법을 따른다. 그러나, 고급 NSCLC에서, 높은 PD-L1 TPS 점수 (≥ 50%) 환자는 세포 독성 화학 요법 단독과 비교하여 면역 체크 포인트 억제제 펨브 롤리 주맙, 아테 졸리 주맙 및 세미 플리 맙으로부터 더 많은 혜택을 받고, 단일 약제 면역 요법 (IO)은 그러한 환자의 첫 번째 표준 표준이된다. IO를받을 PD-L1 발현이 높은 LA-NSCLC 환자의 치료로부터 화학 요법을 생략하는 것은 논리적 단계입니다. 한편, PD-L1 TPS 점수가 낮은 환자 (<50%)는 고급 NSCLC에서 단일 에이전트 IO의 혜택이 적으며 IO는 일반적으로 화학 요법과 함께 제공됩니다. PD-L1 TPS 발현이 낮은 환자에 대한 IO에 대한 반응이 좋지 않으면, 조사자 팀은 조합 IO 플러스 화학 요법이 저 TPS LA-NSCLC 환경에서 특히 유익 할 수 있다고 생각합니다.

LA-NSCLC의 RT 이전에 유도 (Neoadjuvant라고도 함) IO는 몇 가지 잠재적 인 장점이 있습니다. 예를 들어, 온전한 림프계 및 무조화 결절 상태를 갖는 신 보조 환경에서 현장 백신으로서 기능하는 천연 종양은 최적의 면역 프라이밍을 촉진 할 수있다. 실제로, Neoadjuvant IO는 부족한 불일치 복구 (DMMR) 직장암 및 흑색 종 모두에서 인상적인 효능을 보여 주었다. 초기 단계 NSCLC의 경우,이 접근법은 최근의 NSCLC에 대한 화학 요법과 함께 CheckMate 816 (NCT02998528), Keynote-671 (NCT03425643) 및 NADIMII (NCT0383838159)와 같은 화학 요법과 함께 면역 체크 포인트 억제에 대한 최근의 Neoadjuvant 시험에서 강조됩니다. 또한, 태평양 시험 및 실제 데이터의 결과에 따르면 화학 방사선 요법을 시작한 LA-NSCLC 환자의 약 25%가 통합 Durvalumab을받지 않으며, 강화 Durvalumab을 시작한 환자의 약 50%가 치료 연도를 완료하지 못한다. 따라서, 유도 IO를 투여하는 것은 LA-NSCLC 환자가 IO 치료 전달을 향상시키는 데 특히 유리할 수있다.

스프린트 (NCT03523702)는 바이오 마커-선택 (PD-L1 TPS ≥ 50%) LA-NSCLC 환자를 3주기의 유도 펨브 롤리 주맙으로 치료하여 흉부 RT의 정도를 감소시키고, 세포 독성 화학 요법이 치료법으로부터 생략 된 다중 제도적 상 II 시험이었다. PD-L1 TPS <50%가있는 환자는 표준 동시 화학 방사선 요법 (Chemort)에 이어 표준 보조제 치료를 받고 독성 및 임상 결과를 평가하기위한 비 랜덤 화 비교기로서 작용했습니다. 유도 후, PD-L1 TPS ≥ 50% 환자는 RT의 짧은 코스를 활용하고 소형 마자 및 노드를 감소시킴으로써 독성을 감소시킬 수있는 두 가지 이전 시험 (NCT02073968, NCT03481114)에서 연구 된 신규하고 개인화 된 접근법에 따라 PET 기반 용량 형성 RT를 받았다. 이들 연구에 기초하여, PERCIST 기준을 사용한 유도 IO에 대한 PET 반응은 치료의 초기 시점 (RT 투여 전)에서 새로운 IO 요법에 반응 할 가능성이 더 높은 LA-NSCLC 환자를 확인하는 유용한 예후 인자로 작용할 수있다. 이 관찰은 또한 CT보다는 PET에 대한 반응이 IO를받는 NSCLC 환자에게 더 나은 생존을 예측할 수 있음을 보여주는 이전 전향 및 후 향적 연구에 의해 뒷받침된다. 또한, IO 반응의 조기 식별은 후속 RT, IO 및/또는 화학 요법 치료 계획을 개별화하는 데 사용될 수있는 종양의 독특한 면역 생물학에 대한 추가 통찰력을 제공합니다. 전반적으로, Sprint는 독성이 제한된 높은 치료 효능을 보여 주었고, 치료 활동의 조기 평가를 허용하고 LA-NSCLC 중재 연구에서 새로운 패러다임으로 작용할 수있는 새로운 종말점으로 유도 IO에 대한 PET 반응을 도입합니다.

이 경험을 바탕으로, 조사자 팀은 스프린트 처리 접근법 (유도 IO 및 RT 및 통합 IO)을 사용하여 바이오 마커-선택된 LA-NSCLC에 대한 다른 새로운 IO 조합을 조사 할 수 있다고 생각합니다. 이러한 면역 표적 중 하나는 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3)이며, 이는 다양한 면역 세포에 의해 발현되고, 이펙터 T- 세포 활성화 및 반응을 조절한다. LAG-3 억제는 소진 된 T 세포의 이펙터 기능을 회복시켜 종양 세포를 공격하는 능력을 향상시킨다. 또한, LAG-3의 T 세포에 대한 억제 효과는 PD-L1의 억제 효과와 구별되는 것으로 보이며, LAG-3 및 PD-1/PD-L1 억제를 결합한 잠재적 근거로서 작용한다. 전이성 흑색 종에서, 상대성 -047 시험 (NCT03470922)은 각각 니볼 루맙 및 Relatlimab과의 조합 PD-1 및 LAG-3 봉쇄가 각각 유리한 독성 대 Nivolumab과 비교하여 니 볼 루맙 단독과 비교하여 니볼 루맙 (PFS)을 개선 함을 보여 주었다. 이러한 발견은 조합 PD-1 및 LAG-3 억제가 NSCLC와 같은 다른 악성 종양의 치료를위한 잠재적 유용성을 가질 수 있음을 시사한다. 또한, 소개 불가능한 단계 IIIB-C 또는 IV NSCLC (NCT03005782)에서 Cemiplimab 및 Fianlimab의 1 상 연구는 조합이 Cemiplimab 단독과 비교하여 유사한 안전성 프로파일을 갖는 임상 활성을 보여 주었다. 스프린트, 상대성 -047 및 NCT03005782에서 관찰 된 유망한 결과를 고려할 때, 연구팀은 PD-1 억제제 Cemiplimab과 함께 이중 면역 점검 점이 Blud + LAG-3 억제제 전기 및 흉부 RT 후에 투여 된 LAG-3 억제제 피아 리브가 Sprint 접근법에 따라 LA-NSCLC 환자를위한 귀중한 치료 가능성을 갖는다 고 생각한다.

치료는이 등록에 자세히 설명 된 바와 같이 3 단계로 투여 될 것이다 : (1) PD-L1 TPS <50%가있는 대상체에 대해 조직학-특이 적 백금 이중 화학 요법 (PDC)이 추가 된 3주기의 유도 IO; (2) 흉부 RT (PD-L1 TPS <50%가있는 대상에 대해 동시 PDC가 권장됨); (3) 13 통합 사이클 IO.