对局部晚期非小细胞肺癌的PD-1和LAG-3的胸腔放射疗法和抑制 (TRIPL)

非小细胞肺癌（NSCLC）代表80％以上的肺癌，大约35％的NSCLC患者出现了III期疾病。 针对局部晚期NSCLC患者的标准治疗方法，可以定义为美国癌症联合委员会（AJCC）III期疾病或不可切除的II期疾病，通常由常规分数组成（1.8-2.0 灰色（GY）每天放疗（RT），总剂量约为60 Gy，并进行化学疗法。 根据Pacific试验（NCT02125461），无论PD-L1肿瘤比例评分（TPS）如何，通常为同时进行化学疗法后没有疾病进展的患者提供一年的辅助PD-L1抑制剂Durvalumab。 Pacific-2试验（NCT03519971）的最新结果未能证明与化学疗法中添加并发的杜瓦卢马布的生存益处，因此化学疗法后的辅助免疫疗法的太平洋治疗方案仍然是无法切除的LA-NSCLC的标准。

根据太平洋试验标准，用于治疗LA-NSCLC患者护理标准的RT和全身疗法均遵循美国选择的非生物标志物选择的“单一适合所有”方法。 然而，在晚期NSCLC中，与单独的细胞毒性化学疗法相比，在免疫检查点抑制剂pembrolizumab，atezolizumab和cemiplimab中，具有高PD-L1 TPS评分（≥50％）的患者与单独的细胞毒性化学疗法相比，受益于pembrolizumab，atezolizumab和cemiplimab受益更多，而单一药物免疫疗法（IO）已成为此类患者的一线护理标准。 从将接受IO的LA-NSCLC患者的LA-NSCLC患者的治疗中省略化学疗法是逻辑上的一步。 另一方面，PD-L1 TPS评分较低的患者受益于晚期NSCLC中的单个Agent IO受益较少，并且IO通常与化学疗法一起提供。 鉴于PD-L1 TPS表达低的患者对IO的反应不佳，研究人员团队认为，IO和化疗组合在低TPS LA-NSCLC设置中可能特别有益。

在la-nsclc的RT之前，诱导（也称为新辅助）具有几个潜在的优势。 例如，具有完整的淋巴系统和非辐照的淋巴结状态的新辅助设置中充当原位疫苗的天然肿瘤可以促进最佳的免疫启动。 实际上，新辅助IO在缺陷的不匹配修复（DMMR）直肠癌和黑色素瘤方面都表现出了令人印象深刻的功效。 对于早期NSCLC，在最近的新辅助检查抑制的新辅助试验中强调了这种方法，以及可切除的NSCLC的化学疗法，例如Checkmate 816（NCT02998528），Keynote-671（NCT0298528），Keynote-671（NCT03425643）（NCT03425643）和NADIMII（NCT034333838883838838838383883888388888888888888888888888888 and） 此外，太平洋试验和现实世界数据的结果表明，大约25％的LA-NSCLC患者开始接受化学放疗疗法，从未接受过固结durvalumab，而大约50％的患者开始进行巩固durvalumab，并未完成预期的治疗年份。 因此，对LA-NSCLC患者增强IO治疗递送的诱导IO可能特别有利。

Sprint（NCT03523702）是一项多机构的II期试验，在其中用3个诱导pembrolizumab的pembrolizumab的生物标志物选择（PD-L1TPS≥50％）LA-NSCLC患者进行治疗，以减少胸毒性RT的程度，并从治疗方案中省略了细胞毒性化学疗法的程度。 PD-L1 TPS <50％的患者接受了标准的并发性化学疗法（ChemORT），然后接受标准辅助治疗，以作为评估毒性和临床结果的非随机比较器。 诱导后，PD-L1TPS≥50％的患者根据一种新型和个性化的方法接受了基于宠物的剂量涂生RT，该方法在两项先前的试验（NCT02073968，NCT03481114）中进行了研究，该方法可以通过使用RT和减少剂量的小胶质和小胶质的剂量来降低毒性，该方法可以降低毒性。 基于这些研究，使用Percist标准对诱导IO的PET反应可能是鉴定LA-NSCLC患者更有可能在治疗的早期时间点对新型IO方案做出反应的有用预后因素（在使用RT之前）。 先前的前瞻性和回顾性研究还支持了这一观察结果，表明对宠物而不是CT的反应可能是接受IO的NSCLC患者的生存率的更好预测指标。 此外，对IO反应的早期鉴定为肿瘤独特的免疫生物学提供了更多的见解，该学可以用来个性化随后的RT，IO和/或化学疗法治疗计划。 总体而言，Sprint表现出高度治疗的功效，毒性有限，并引入了对诱导IO作为一种新型终点的宠物反应，可以尽早评估治疗活性，并且有可能作为LA-NSCLC介入研究的新范式。

基于这一经验，研究人员团队认为，可以使用Sprint治疗方法（感应IO，然后是RT和合并IO）来研究其他新型的IO IO组合，以用于生物标志物选择的LA-NSCLC。 这样的免疫靶标是淋巴细胞激活基因3（lag3），该基因由各种免疫细胞表达，并调节效应t细胞活化和反应。 LAG-3抑制恢复了耗尽的T细胞的效应函数，从而增强了其攻击肿瘤细胞的能力。 此外，LAG-3对T细胞的抑制作用似乎与PD-L1的抑制作用不同，这是结合LAG-3和PD-1/PD-L1抑制的潜在理由。 In metastatic melanoma, the RELATIVITY-047 trial (NCT03470922) showed that combination PD-1 and LAG-3 blockade with nivolumab and relatlimab, respectively, improves progression-free survival (PFS) compared to nivolumab alone with a favorable toxicity versus nivolumab plus the CTLA-4 inhibitor ipilimumab. 这些发现表明，PD-1和LAG-3组合抑制可能具有治疗其他恶性肿瘤（例如NSCLC）的潜在效用。 此外，在不可切除的IIIB-C或IV NSCLC（NCT03005782）中对Cemiplimab和Fianlimab的I期研究表明，与单独的Cemiplimab相比，该组合表现出具有相似安全性的临床活性。 鉴于Sprint，相对性-047和NCT03005782在Sprint中观察到的有希望的发现，研究小组认为，PD-1抑制剂Cemiplimab和LAG-3抑制剂fiianlimab在胸骨近和后在Sprint接近后进行了lag-3抑制剂cemiplimab加上lag-3抑制剂fiianlimab的障碍。

治疗将分为三个阶段，如本注册中所述：（1）诱导IO的三个循环，对于PD-L1 TPS <50％的受试者，添加了组织学特异性铂双化化疗（PDC）； （2）胸腔RT（建议使用PD-L1 TPS <50％的受试者同时使用PDC）； （3）13个合并循环IO。