ハプロシン性造血幹細胞移植を投与された小児の白血病再発の予防に対するドナー由来の抗白血病細胞毒性Tリンパ球の安全性と予備的有効性
ハプロシン性造血幹細胞移植を投与された小児の白血病再発の予防に関するドナー由来の抗白血病細胞毒性Tリンパ球の安全性と予備的有効性に関する第I臨床試験臨床試験
急性白血病の影響を受け、進行性疾患段階で移植された子供の予後は、MRDの存在下で、または好ましくない細胞遺伝学的異常を伴うものは依然として貧弱です。 耐久性のある寛解を維持するための移植後管理を最適化することは、同種HSCTを考慮して急性白血病の小児患者の結果を改善するための最大の課題を表しています。
急性白血病に対する免疫の極めて重要な治療的役割は、同種HSCTに続いて観察されたドナーT細胞(GVL)の免疫学的効果によって強調されています。これは、このタイプの癌の唯一の治療戦略と考えられています。 さらに、循環白血病特異的CTLは、さまざまな形態の急性白血病の患者で検出されており、白血病患者の末梢血および骨髄サンプルにおけるこれらの特定のT細胞応答の存在は、疾患コントロールの改善と生存率の改善と関連しています。 この一連のデータは、免疫学的介入が再発を防ぎ、移植の結果を改善するのに影響を与える可能性があることを示唆しています。
幹細胞移植後に操作されていないドナーリンパ球注入(DLI)が使用され、再発を治療および防止し、感染を防ぎ、完全なドナーキメラリズムを確立します。 ただし、成熟T細胞の存在の予想される副作用は、急性GVHDの潜在的な発生です。 DLIのエスカレートがGVHDの発生が低いことでより高い臨床反応率を達成したという証拠が明らかになりました。 DLIの用量とスケジュールの最適化、およびドナーT細胞操作の戦略は、GVHDをGVL活動から分離し、DLI治療の安全性を改善する一貫した能力につながる可能性があります。 ドナーリンパ球を操作してGVHDを減らす方法の1つは、白血病抗原刺激です。これは、特定の培養による異産系T細胞の数を減らしながら抗不尿症の活性を増加させることです。
この研究の目的は、GVL効果を高め、患者の白血病爆風に特異的に指示されたドナー抗白血病CTLの予防後の注入により、移植後の再発率を低下させることです。 患者の白血病爆発による刺激によって得られた白血病反応性CTLは、個々の爆風シグネチャごとに特異的であり、自然なT細胞受容体を介した生理学的認識とエフェクターメカニズムにより、CAR-T細胞よりも重度の重度の有害反応で白血病特異的殺害を行使します。 さらに、爆風表面に存在する複数の白血病関連抗原を認識する可能性があるため、白血病幹細胞によって発揮される免疫回避戦略を起こしやすいものでなければなりません。 さらに、GVHDのリスクは、培養処置によって減少する必要があり、これにより、類似反応性T細胞の数が減少します。 述べた理由により、高度にパーソナライズされたアプローチでのHSCT後のこれらのT細胞の使用は、HSCT後の白血病の再発を防ぐために、操作されていないドナーリンパ球注入(DLI)よりも安全で効率的なオプションである可能性があります。
調査の概要
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Pavia、イタリア、27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, SC Ematologia 2 - Oncoematologia Pediatrica
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
患者の選択基準:
- 年齢18歳以下、1か月以上
- 平均余命> 12週間
生命を脅かす急性リンパ芽球性白血病(ALL)または急性骨髄性白血病(AML)の影響を受けた患者は、HSCT後の再発のリスクが高い、つまり:
すべての影響を受ける患者:
- 最初の形態学的寛解では、HSCTの前に1 x 10-3以上1 x 10-3である陽性の最小残存疾患があります。
- リスクの高い再発後の2番目の形態寛解(S3-S4 BFMリスクグループに属する患者)、最小限の残存疾患のレベルとは無関係に。
- HSCTの前に最小限の残存疾患の陽性との2番目の形態寛解。
- 3番目またはその後の形態学的寛解では、最小限の残存疾患のレベルとは無関係に。
- HSCTの時点で形態学的寛解にない患者。
AMLの影響を受ける患者:
- 最初の形態学的寛解では、誘導療法の終わりに0.1%以上の流れサイトメトリーMRDを使用します。
- 細胞遺伝学の異常に従って、最初の形態学的寛解および高リスクの疾患を伴う。
- 一次誘導破壊後の最初の形態学的寛解。
- 2番目の形態学的寛解。
- 3番目またはその後の形態学的寛解。
- HSCTの時点で形態学的寛解にない患者。
- Pre-HSCT Lansky / Karnofskyスコア≥40%。
- HIV否定。
- 親または合法保護者(患者が18歳未満の場合)または患者(患者の場合= 18歳の場合)が署名した書面によるインフォームドコンセント。
患者の除外基準:
- 進行中のアクティブ≥グレードII急性GVHDまたは以前の同種移植による慢性広範なGVHD
- 現在の臨床的に活発な感染症(陽性HIV血清学またはウイルスRNAを含む)
- 重度の心血管疾患(慢性治療、うっ血性心不全、または左心室駆出率を必要とする不整脈<40%)
- 肝臓機能障害(AST/ALT≥3倍の制度上限正常値-ULN-またはビリルビン> 3倍ULN)
- 腎機能障害:血清クレアチニン> 1.5倍のULNまたは計算クレアチニンクリアランス<60 mL/min/1.73 M2
- 終了ステージ不可逆的な多システム臓器障害。
- その他のアクティブ悪性腫瘍。
- 妊娠または母乳育児の女性患者
- 両親/保護者の未成年者に対する書面によるインフォームドコンセント、または18歳の患者に対する書面によるインフォームドコンセントの欠如。
ドナーの選択基準:
適格なドナーはHSCTドナー、つまり 生物学的親、兄弟、または半兄弟を含むがこれらに限定されないHLA-haplowlowlosical親relative。 マッチングは、クラスIおよびクラスII DNAタイピングによって決定されます。
- 18歳から65歳の年齢。
- ドナーは、白血球術手順からリスクを高めてはならないほど十分に健康でなければなりません。
- 寄付者は、欧州指令2006/17/CEで定義されている選択基準を満たしている必要があります)、および事実上の国際的な基準とドナーの選択に関する現地規制に従って。
- ドナーは、白血病のために適切な末梢静脈アクセスを持っている必要があります。または、中央の静脈カテーテルの配置に同意する必要があります。
- インフォームドコンセントに署名。
ドナー除外基準:
- HBS AB+およびHBV DNA陰性を除き、活性感染(尿路感染症、または上気道感染を含む)またはウイルス性肝炎曝露(スクリーニング時)の証拠。
- ドナーが白血球から合併症のリスクを高める要因(例: 自己免疫疾患、症候性鎌状赤血球形質、治療を必要とする症候性冠動脈疾患、以前の血栓症のイベント)。
- 妊娠または母乳育児の女性ドナー。
- 書面によるインフォームドコンセントの欠如。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:防止
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:患者コホート
単一腕研究:患者は白血病特異的CTLを受けます
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患者の白血病爆風で刺激されたドナーT細胞
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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急性GVHDの発生率として評価された安全性
時間枠:研究と研究の終わりに
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急性GVHDは、NIH基準に従って診断および等級付けされます。
グレードII-IVの急性GVHDは、競合するイベントとしてGVHDなしで疾患の再発と寛解における死亡を考慮した累積発生率(CI)を発現します。
急性GVHD≤25%のCIは、許容可能な治療毒性と見なされます。
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研究と研究の終わりに
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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再発(rel)
時間枠:再発は、HSCTの3、6、9、12 18および24ヶ月で計算されます
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RELは、HSCTから疾患の再発日までの時間として定義されます。再発の日付は、寛解の死を競合する出来事と見なす累積発生率(CI)として表されます。
治療を受けた患者におけるRELのCIは、同じ疾患特性と予後を持つHAPLO-HSCTのレシピエントのCIと比較され、操作されていないドナー由来Tリンパ球(DLI)の従来の注入を与えます。
治療の予備的な有効性は、対照群で観察されたRELのCIのrel≤のCIになります。
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再発は、HSCTの3、6、9、12 18および24ヶ月で計算されます
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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