Innocuité et efficacité préliminaire des lymphocytes T cytotoxiques anti-leucémiques dérivés du donneur pour la prévention de la rechute de leucémie chez les enfants recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques haplodentielles
Essai clinique de phase I / IIA sur l'innocuité et l'efficacité préliminaire des lymphocytes T cytotoxiques T dérivés du donneur pour la prévention de la rechute de leucémie chez les enfants recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques haploidentiques
Le pronostic pour les enfants touchés par la leucémie aiguë et transplantés dans un stade de maladie avancé, en présence de MRD ou avec des anomalies cytogénétiques défavorables, est encore pauvre. L'optimisation de la gestion post-transplantation pour maintenir une rémission durable représente le plus grand défi pour améliorer le résultat des patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë, étant donné une GCSH allogénique.
Le rôle thérapeutique pivot de l'immunité contre la leucémie aiguë a été mis en évidence par l'effet immunologique des lymphocytes T donneurs (GVL) observés après la GCSH allogénique, qui est considérée comme la seule stratégie curative pour ce type de cancer. De plus, des CTL spécifiques à la leucémie en circulation ont été détectés chez des patients présentant différentes formes de leucémie aiguë, et la présence de ces réponses spécifiques des cellules T dans le sang périphérique et la moelle osseuse de patients leucémiques a été associée à un contrôle de la maladie amélioré et à une survie plus longue. Cet ensemble de données suggère que les interventions immunologiques pourraient avoir un effet dans la prévention des rechutes et l'amélioration des résultats de la transplantation.
La perfusion de lymphocytes donneurs non manipulées (DLI) est utilisée après une transplantation de cellules souches pour traiter et prévenir la rechute, pour prévenir les infections et pour établir le chimérique donneur complet. Cependant, un effet secondaire attendu de la présence de cellules T matures est l'occurrence potentielle de GVHD aiguë. Des preuves ont émergé que l'escalade du DLI a atteint des taux de réponse clinique plus élevés avec une occurrence de GVHD plus faible. L'optimisation de la dose et du calendrier du DLI ainsi que des stratégies de manipulation des cellules T donneurs peuvent conduire à la capacité cohérente à séparer la GVHD de l'activité GVL et à améliorer la sécurité du traitement DLI. Une façon de manipuler les lymphocytes donneurs pour réduire la GVHD est la stimulation de l'antigène de leucémie, afin d'augmenter l'activité de l'antileucémie tout en réduisant le nombre de cellules T alloréatives par une culture spécifique.
Le but de cette étude est d'améliorer l'effet GVL et de réduire le taux de rechute post-transplantation, avec des perfusions post-HSCT préventives d'anti-leucémie donneuse CTLS spécifiquement dirigée vers les explosions leucémiques du patient. Les CTL réactives à la leucémie obtenues par stimulation avec les explosions de leucémie des patients sont spécifiques pour chaque signature de souffle individuelle et, en raison de leur reconnaissance physiologique et de leur mécanisme effecteur par le biais de leur récepteur naturel des lymphocytes T, exercent une mise à mort spécifique à la leucémie avec des réactions indésirables moins graves que les cellules CAR-T. De plus, en raison de leur potentiel à reconnaître plusieurs antigènes associés à la leucémie présents sur la surface de l'explosion, ils devraient être moins sujets aux stratégies d'évasion immunitaire exercées par les cellules souches leucémiques. De plus, le risque de GVHD devrait être réduit par la procédure de culture, ce qui diminue le nombre de cellules T alloréactives. Pour les raisons indiquées, l'utilisation de ces cellules T après HSCT dans une approche hautement personnalisée peut être une option plus sûre et plus efficace que les perfusions de lymphocytes donneurs non manipulées (DLIS) pour empêcher la rechute de leucémie après HSCT.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Pavia, Italie, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, SC Ematologia 2 - Oncoematologia Pediatrica
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion des patients:
- Âge ≤ 18 ans et ≥ 1 mois
- Espérance de vie> 12 semaines
Patients touchés par la leucémie lymphoblastique aiguë potentiellement mortelle (tous) ou la leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec un risque élevé de rechute après HSCT, à savoir:
Patients touchés par tous:
- dans la première rémission morphologique mais avec une maladie résiduelle minimale positive ≥ 1 x 10-3 avant HSCT;
- dans la deuxième rémission morphologique après une rechute à haut risque (les patients appartenant au groupe à risque BFM S3-S4), indépendamment du niveau de maladie résiduelle minimale;
- en deuxième rémission morphologique avec toute positivité de la maladie résiduelle minimale avant la GCSH;
- dans la troisième rémission morphologique ou ultérieure, indépendamment du niveau de maladie résiduelle minimale;
- Les patients non en rémission morphologique au moment de la GCSH.
Patients touchés par la LMA:
- dans la première rémission morphologique et avec une cytométrie en flux MRD à la fin de la thérapie d'induction ≥ 0,1%;
- dans la première rémission morphologique et avec une maladie à haut risque selon les aberrations de cytogénétique;
- en première rémission morphologique après une défaillance d'induction primaire;
- en deuxième rémission morphologique;
- en troisième rémission morphologique ou ultérieure;
- Les patients non en rémission morphologique au moment de la GCSH.
- Score pré-HSCT LANSKY / KARNOFSKY ≥ 40%.
- Négativité du VIH.
- Le consentement éclairé écrit signé par les parents ou les tuteurs légaux (dans le cas des patients <18 ans) ou par les patients (dans le cas des patients = 18 ans).
Critères d'exclusion des patients:
- Actif en cours ≥ GVHD aigu de grade II ou GVHD extensif chronique en raison d'une allogreffe précédente
- Maladies infectieuses cliniquement actives actuelles (y compris la sérologie du VIH positive ou l'ARN viral)
- Maladie cardiovasculaire sévère (arythmies nécessitant un traitement chronique, une insuffisance cardiaque congestive ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%)
- Dysfonctionnement du foie (AST / ALT ≥ 3 fois Limite supérieure institutionnelle Valeur normale -uln ou bilirubine> 3 fois uln)
- Dysfonction rénale: Créatinine sérique> 1,5 fois Uln ou Créatinine Créatinine <60 ml / min / 1,73 m2
- Échec d'organe multi-systèmes irréversible étape terminale.
- Autre tumeur maligne active.
- Patientne femme enceinte ou allaitée
- Le manque de consentement éclairé écrit par les parents / tuteurs pour les mineurs ou le manque de consentement éclairé écrit pour les patients âgés de 18 ans.
Critères d'inclusion des donateurs:
Les donateurs éligibles sont les donateurs HSCT, c'est-à-dire HLA-Haploentical Relative, y compris, mais sans s'y limiter, les parents biologiques, les frères et sœurs ou les demi-frères et sœurs. La correspondance sera déterminée par le typage de l'ADN de classe I et de classe II.
- Âge entre 18 et 65 ans.
- Le donneur doit être suffisamment sain pour ne pas être à risque accru de la procédure de leukaphérèse.
- Les donateurs doivent répondre aux critères de sélection tels que définis par la directive européenne 2006/17 / CE) et selon les normes internationales de FACT-JACIE et les réglementations locales pour la sélection des donateurs.
- Le donneur doit avoir un accès veineux périphérique adéquat pour la leucophérèse ou doit accepter le placement d'un cathéter veineux central.
- Consentement éclairé signé.
Critères d'exclusion des donateurs:
- Preuve d'une infection active (y compris une infection des voies urinaires ou une infection des voies respiratoires supérieures) ou une exposition à l'hépatite virale (lors du dépistage), à moins que l'ADN HBS AB + et le VHB.
- Facteurs qui placent le donneur à un risque accru de complications de la leukaphérèse (par exemple. Maladie auto-immune, trait de drépanocytose symptomatique, maladie coronarienne symptomatique nécessitant un traitement, des événements thrombotiques précédents).
- Grossesse ou donneur de l'allaitement maternel.
- Manque de consentement éclairé écrit.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte des patients
Étude unique: les patients reçoivent des CTL spécifiques à la leucémie
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cellules T donneurs stimulées avec des explosions de leucémie patiente
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité évaluée comme l'incidence du GVHD aigu
Délai: Pendant l'étude et la fin de l'étude
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La GVHD aiguë sera diagnostiquée et notée selon les critères du NIH.
La GVHD aiguë de grade II-IV sera exprimée à l'incidence cumulative (IC) en considérant la rechute de la maladie et la mort en rémission sans GVHD comme événements concurrents.
Un IC de GVHD aigu ≤ 25% sera considéré comme une toxicité de traitement acceptable.
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Pendant l'étude et la fin de l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Rechute (rel)
Délai: La rechute sera calculée à 3, 6, 9, 12 18 et 24 mois après HSCT
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Le Rel, défini comme le temps de la HSCT à la date de rechute de la maladie sera exprimé comme une incidence cumulative (IC) considérant la mort en rémission comme un événement concurrent.
L'IC de REL chez les patients traités sera comparé à celui des receveurs de HAPLO-HSCT avec les mêmes caractéristiques de la maladie et le pronostic, donnent des infusions conventionnelles de lymphocytes T dérivés des donneurs non manipulés (DLI).
L'efficacité préliminaire du traitement sera un CI de Rel ≤ de l'IC de Rel observé dans le groupe témoin.
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La rechute sera calculée à 3, 6, 9, 12 18 et 24 mois après HSCT
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Maladies lymphatiques
- Troubles lymphoprolifératifs
- Troubles immunoprolifératifs
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, Lymphoïde
- Leucémie
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Leucémie-lymphome lymphoblastique à cellules précurseurs
Autres numéros d'identification d'étude
- Leuk-CTL-001
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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