Luovuttajasta peräisin olevien anti-leukemian sytotoksisten T-lymfosyyttien turvallisuus ja alustava tehokkuus leukemian uusiutumisen estämiseksi lapsilla, joille annettiin haploidenttinen hematopoieettinen kantasolujensiirto
Vaiheen I/IIA: n kliininen tutkimus luovuttajasta peräisin olevien anti-leukemian sytotoksisten T-lymfosyyttien turvallisuudesta ja alustavasta tehokkuudesta leukemian uusiutumisen estämiseksi lapsilla.
Akuutin leukemian kärsineiden lasten ennuste ja siirretty pitkälle edenneen sairausvaiheessa, MRD: n läsnä ollessa tai epäsuotuisilla sytogeneettisilla poikkeavuuksilla, on edelleen huono. Siirron jälkeisen hallinnan optimointi kestävän remission ylläpitämiseksi on suurin haaste parantaa akuutin leukemian lasten potilaiden lopputulosta, jolle on annettu allogeeninen HSCT.
Akuuttia leukemiaa vastaan immuniteetin keskeistä terapeuttista roolia on korostettu luovuttajien T -solujen (GVL) immunologisella vaikutuksella, joka on havaittu allogeenisen HSCT: n jälkeen, jota pidetään tämän tyyppisen syövän ainoana parantavana strategiana. Lisäksi verenkierrossa leukemiaspesifiset CTL: t on havaittu potilailla, joilla on erilaiset akuutin leukemian muodot, ja näiden spesifisten T-soluvasteiden läsnäolo perifeerisen veri- ja luuytimen näytteissä leukemiapotilaista on liittynyt parannettuun sairauden hallintaan ja pidempään eloonjäämiseen. Tämä tietojoukko viittaa siihen, että immunologisilla interventioilla voi olla vaikutus uusiutumisen estämiseen ja siirron lopputuloksen parantamiseen.
Manipuloimattomia luovuttajien lymfosyyttiinfuusiota (DLI) käytetään kantasolujen siirron jälkeen uusiutumisen hoitamiseksi ja estämiseksi, tartunnan estämiseksi ja täydellisen luovuttajan kimerismin luomiseksi. Aikuisten T -solujen läsnäolon odotettu sivuvaikutus on kuitenkin akuutin GVHD: n potentiaalinen esiintyminen. On tullut todisteita siitä, että DLI: n lisääntyminen on saavuttanut korkeammat kliiniset vasteprosentit alhaisemmalla GVHD -esiintymisellä. DLI-annoksen ja aikataulun optimointi sekä luovuttajien T-solujen manipuloinnin strategiat voivat johtaa johdonmukaiseen kykyyn erottaa GVHD GVL-toiminnasta ja parantaa DLI-hoidon turvallisuutta. Yksi tapa manipuloida luovuttajien lymfosyyttejä GVHD: n vähentämiseksi on leukemia -antigeenistimulaatio, jotta antileukemiaaktiivisuutta voidaan lisätä samalla vähentämällä alloreaktiivisten T -solujen lukumäärää spesifisesti viljelmällä.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa GVL-vaikutusta ja vähentää siirron jälkeisen uusiutumisen nopeutta luovuttajien anti-leukemian CTL: n ennaltaehkäisevien HSCT-infuusioiden kanssa, jotka on erityisesti suunnattu potilaan leukemisiin räjähdyksiin. Leukemiareaktiiviset CTL: t, jotka on saatu stimulaatiolla potilaiden leukemian räjähdyksillä, ovat spesifisiä jokaiselle yksittäiselle räjähdykselle allekirjoitukselle, ja niiden fysiologisen tunnistamisen ja efektorimekanisminsa vuoksi heidän luonnollisen T-solureseptorinsa kautta on leukemiaspesifinen tappaminen vähemmän vakavilla haittavaikutuksilla kuin CAR-T-soluilla. Lisäksi heidän potentiaalinsa tunnistamiseen useita leukemiaan liittyviä antigeenejä, jotka ovat läsnä räjähdyspinnalla, niiden tulisi olla vähemmän alttiita leukemisten kantasolujen käyttämille immuunijärjestelmälle. Lisäksi GVHD -riskiä tulisi vähentää viljelymenettelyllä, mikä vähentää alloreaktiivisten T -solujen lukumäärää. Näiden T -solujen käyttö HSCT: n jälkeen erittäin henkilökohtaisessa lähestymistavassa voi olla turvallisempi ja tehokkaampi vaihtoehto kuin manipuloimattomat luovuttajien lymfosyyttien infuusiot (DLIS) leukemian uusiutumisen estämiseksi HSCT: n jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Pavia, Italia, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, SC Ematologia 2 - Oncoematologia Pediatrica
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Potilaiden sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≤ 18 vuotta ja ≥ 1 kuukautta
- Elinajanodote> 12 viikkoa
Potilaat, joihin hengenvaarallinen akuutti lymfoblastinen leukemia (kaikki) tai akuutti myeloidleukemia (AML), joilla on suuri uusiutumisen riski HSCT: n jälkeen, nimittäin:
Potilaat, joihin kaikki kärsivät:
- ensimmäisessä morfologisessa remissiossa, mutta positiivisella minimaalisella jäännöstauti ≥ 1 x 10-3 ennen HSCT: tä;
- toisessa morfologisessa remissiossa korkean riskin uusiutumisen jälkeen (potilaat, jotka kuuluvat S3-S4 BFM -riskiryhmään) riippumatta minimaalisen jäännöstaudin tasosta;
- toisessa morfologisessa remissiossa minimaalisen jäännöstaudin positiivisuudella ennen HSCT: tä;
- kolmannessa tai myöhemmässä morfologisessa remissiossa riippumatta minimaalisen jäännöstaudin tasosta;
- Potilaat, jotka eivät ole morfologisessa remissiossa HSCT: n yhteydessä.
Potilaat, joihin AML vaikuttaa:
- ensimmäisessä morfologisessa remissiossa ja virtaussytometrialla MRD induktiohoidon lopussa ≥ 0,1%;
- ensimmäisessä morfologisessa remissiossa ja korkean riskin taudilla sytogenetiikan poikkeavuuksien mukaan;
- Ensimmäisessä morfologisessa remissiossa ensisijaisen induktion epäonnistumisen jälkeen;
- toisessa morfologisessa remissiossa;
- kolmannessa tai myöhemmässä morfologisessa remissiossa;
- Potilaat, jotka eivät ole morfologisessa remissiossa HSCT: n yhteydessä.
- Pre-HSCT Lansky / Karnofsky -piste ≥ 40%.
- HIV -negatiivisuus.
- Vanhempien tai oikeudellisten huoltajien allekirjoittama kirjallinen tietoinen suostumus (potilaat <18 vuotta) tai potilaat (potilaiden tapauksessa = 18 vuotta).
Potilaiden poissulkemiskriteerit:
- Meneillään oleva aktiivinen ≥ asteen II akuutti GVHD tai krooninen laaja GVHD edellisen allograftin vuoksi
- Nykyinen kliinisesti aktiivinen tartuntatauti (mukaan lukien positiivinen HIV -serologia tai virus -RNA)
- Vakava sydän- ja verisuonisairaus (rytmihäiriöt, jotka vaativat kroonista hoitoa, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai vasemman kammion ejektiofraktiota <40%)
- Maksan toimintahäiriöt (AST/ALT ≥ 3 -kertainen institutionaalinen yläraja Normaali -arvo -LN- tai Bilirubine> 3 kertaa uln)
- Munuaisten toimintahäiriöt: seerumin kreatiniini> 1,5 kertaa uln tai laskettu kreatiniinipuhde <60 ml/min/1,73 m2
- Loppuvaihe peruuttamaton monijärjestelmäelinten vajaatoiminta.
- Muu aktiivinen pahanlaatuisuus.
- Raskaana tai imettävä naaraspotilas
- Vanhempien/Guardianin kirjallisen tietoisen suostumuksen puute alaikäisille tai kirjallisen tietoisen suostumuksen puute 18 vuotta ikäisille potilaille.
Luovuttajien sisällyttämiskriteerit:
Tukikelpoiset avunantajat ovat HSCT -luovuttajia, ts. HLA-Haploidentical Suhteellinen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, biologiset vanhemmat, sisarukset tai puoliskot. Vastaavuus määritetään luokan I ja luokan II DNA -tyypillä.
- Ikä 18–65 vuotta.
- Luovuttajan tulisi olla riittävän terveellistä, jotta se ei ole lisääntynyt riski leukapherees -menettelystä.
- Avunantajien on täytettävä valintakriteerit, jotka on määritelty Euroopan direktiivin 2006/17/CE) ja tosiasioiden kansainvälisten kansainvälisten standardien ja paikallisten määräysten mukaan avunantajien valintaa varten.
- Avustolla on oltava riittävä perifeerinen laskimoiden pääsy leukafereesiin tai hänen on suostuttava keskeisen laskimokatetrin sijoittamiseen.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
Luovuttajien poissulkemiskriteerit:
- Todisteet aktiivisesta infektiosta (mukaan lukien virtsateiden infektio tai ylähengitysteiden infektio) tai virushepatiitti -altistuminen (seulonnassa), ellei HBS AB+ ja HBV -DNA -negatiivinen.
- Tekijät, jotka asettavat luovuttajan lisääntyneeseen leukaphereesistä aiheutuvien komplikaatioiden riskiin (esim. Autoimmuunisairaus, oireellinen sirppisolun piirre, oireellinen sepelvaltimovaltimon sairaus, joka vaatii hoitoa, aikaisemmat tromboottiset tapahtumat).
- Raskaus tai imetys naisluovuttaja.
- Kirjallisen tietoisen suostumuksen puute.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Potilaskohortti
Yhden käsivarren tutkimus: Potilaat saavat leukemiakohtaisia CTL: itä
|
Luovuttajan T-solut stimuloidut potilaan leukemiapuhallukset
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus arvioidaan akuutin GVHD: n esiintyvyytenä
Aikaikkuna: tutkimuksen tutkimuksen ja lopun aikana
|
Akuutti GVHD diagnosoidaan ja luokitellaan NIH -kriteerien mukaisesti.
Luokan II-IV-akuutti GVHD ilmaistaan kumulatiivisen esiintyvyyden (CI) ottaen huomioon tautien uusiutumisen ja kuoleman remissiossa ilman GVHD: tä kilpailevina tapahtumina.
Akuutin GVHD: n ≤ 25%: n CI: tä pidetään hyväksyttävänä hoidon myrkyllisyytenä.
|
tutkimuksen tutkimuksen ja lopun aikana
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Uusiutuminen (rel)
Aikaikkuna: Relapsi lasketaan 3, 6, 9, 12 18 ja 24 kuukauden kuluttua HSCT: stä
|
Rel, joka on määritelty ajankohtana HSCT: stä tautien uusiutumisen päivämäärään, ilmaistaan kumulatiivisena esiintyvyytenä (CI), kun otetaan huomioon remission kuoleman kilpailevana tapahtumana.
REL: n CI: tä hoidetuilla potilailla verrataan haplo-hSCT: n vastaanottajiin, joilla on samat sairausominaisuudet ja ennuste, antavat tavanomaisia infuusioita manipuloimattomista, luovuttajista peräisin olevista T-lymfosyyteistä (DLI).
Hoiton alustava tehokkuus on kontrolliryhmässä havaittujen REL: n CI: n CI: n CI.
|
Relapsi lasketaan 3, 6, 9, 12 18 ja 24 kuukauden kuluttua HSCT: stä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Lymfaattiset sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia, myeloidi
- Leukemia, imusolmukkeet
- Leukemia
- Leukemia, myelooinen, akuutti
- Prekursorisolulymfoblastinen leukemia-lymfooma
Muut tutkimustunnusnumerot
- Leuk-CTL-001
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .