X連鎖障害の光学イメージング。 (IMAGINER)

脆弱なX症候群（FXS、Omim＃300624）およびクレアチン輸送体欠乏症（CTD、＃300352）は、X連鎖知的障害の2つの最も一般的な原因です。 FXSとCTDは、半粘液の男性に影響を与え、重症度のヘテロ接合雌を非常に変動します。 これらの神経発達障害（NDD）は両方とも、家族の生活の質と医療システムに劇的な影響を及ぼします。 これらの障害は、知的障害、自閉症の特徴、行動および気分の変化、発作など、一般的な臨床特性を共有しています。 脳の解剖学は大部分が正常であるように見え、機能的欠陥がシナプス接続の微妙な変化に起因することを示唆しています。 さらに、脳エネルギーに関連する一般的な生理学的メカニズムは、FXSおよびCTDの病態生理学に同意する可能性があります。 実際、FMR1とSLC6A8は代謝の調節に直接関与しており、両方の遺伝子の機能喪失はミトコンドリアネットワークの破壊につながります。

これらの障害の治療法はなく、潜在的な治療の有効性研究は、脳機能を監視するための偏りのない定量的、非侵襲的バイオマーカーの希少性によって妨げられています。

これは重大な問題です。これは、FXSやCTDなどのNDDを採点する行動エンドポイントの頻繁に使用される表現型の観察は、主観的なバイアスに非常に傾向があるためです。 臨床試験を成功させるために、客観的な読み取りの利用可能性は、新薬に対する治療反応を評価するために重要です。 生きている脳の神経回路活動を視覚化するための複数の技術があります。 興味深いことに、FXSとCTDは、前臨床レベルで、固有の光学信号の機能的イメージング研究における感覚刺激に対する異常に大きな血行動態反応を示す唯一の2つのNDDです。

このプロジェクトの目的は、FXSおよびCTDの脳機能の測定可能で非侵襲的なバイオマーカーを考案するために、光学イメージング技術を活用することです。 脳エネルギー代謝の破壊はこれらの障害を結びつける主要な疾患メカニズムであるため、脳の血流と酸素消費の評価は、神経回路の機能的変化を定量化するための敏感な読み取りを表していると仮定しました。

機能的近赤外分光法（FNIRS）により、ヘモグロビン種の変化と人間の大脳皮質の局所血流を定量化し、神経活動の間接的な尺度を提供します。 臨床フレームワークでは、この血液酸素レベル依存性シグナルは、機能的MRI（fMRI）で検出されたものと類似しています。 ただし、FNIRSには、実験的柔軟性が高く、実験室と臨床環境の両方で簡単に実装できるように、完全に侵襲的で、低コスト、ポータブル、ノイズレス、ノイズレスであるという利点があります。 さらに、FNIRSはfMRIよりもモーションアーティファクトに対してより寛容であり、モーション検出/補正のための堅牢な方法により、鎮静のない非常に幼い子供を画像化できます。 これらの方法論的な強みにより、FNIRは、非常に低いコストで臨床的に関連する集団の神経回路を調査するための顕著な選択肢としています。 ほぼ40年前に臨床ケアに導入されましたが、FNIRSは脳の発達とNDDSの研究で最近の人気を博しました。 しかし、これまでに、FNIRSは主に、言語知覚と言語の典型的な成熟、感覚と運動機能、社会的コミュニケーションと相互作用、幼児や子供のオブジェクトとアクション処理を調査するために使用されてきました。

この提案では、調査員は、上記のFNIRSの強みをいくつかの認知パラメーターおよび運動パラメーターの臨床研究と組み合わせることにより、診断および治療結果の評価のための脳のバイオマーカーとしてFXSおよびCTDのユニークな「FNIRSシグネチャ」を定義できると仮定しています。 視覚反応の測定は、NDDの脳機能を評価するための定量的方法として導入されているため、調査員は患者を分類し、FXSおよびCTD臨床集団の症状の重症度を予測する視覚誘発FNIRSシグナルの値をテストします。 CTDおよびFXSのマウスモデルの予備データは、変異動物の後頭部皮質で視覚血行動態反応（VHDR）が著しく変化することを強く示唆しています。 さらに、調査官は、子どもの後頭部皮質のVHDRを測定するために、高い面白い価値のある標準化された手順を使用します。