Optinen kuvantaminen X-kytkettyissä häiriöissä. (IMAGINER)

Hauras X-oireyhtymä (FXS, OMIM #300624) ja kreatiinin kuljettajan puute (CTD, #300352) ovat kaksi yleisintä syytä X-linkitetylle henkiselle vammaisuudelle. FXS ja CTD vaikuttavat hemizygoottisiin uroksiin ja erittäin vaihtelevilla vakavuilla heterotsygoottisilla naisilla. Molemmilla näillä hermokehityshäiriöillä (NDD) on dramaattinen vaikutus perheen elämänlaatuun ja terveydenhuoltojärjestelmään. Näillä häiriöillä on yhteiset kliiniset piirteet, mukaan lukien henkiset vammat, autistiset piirteet, käyttäytymis- ja mielialan muutokset ja kohtaukset. Aivojen anatomia näyttää suurelta osin normaalilta, mikä viittaa siihen, että funktionaaliset puutteet johtuvat synaptisen yhteyden hienoista muutoksista. Lisäksi aivojen energiaan liittyvät yleiset fysiologiset mekanismit saattavat olla yhtä mieltä FXS: n ja CTD: n patofysiologiasta. Itse asiassa FMR1 ja SLC6A8 osallistuvat suoraan aineenvaihdunnan säätelyyn ja molempien geenien funktion menetys johtaa mitokondriaalisen verkon häiriöihin.

Näille häiriöille ei ole parannuskeinoa, ja potentiaalisten hoidojen tehokkuustutkimusta estää puolueettoman, kvantitatiivisen, ei-invasiivisen biomarkkereiden niukkuus aivojen toiminnan seuraamiseksi.

Tämä on kriittinen ongelma, koska usein käytetty fenotyyppinen käyttäytymisen päätepisteiden havainto NDD: n, kuten FXS: n ja CTD: n, pisteyttämiseksi on erittäin alttiita subjektiiviselle puolueellisuudelle. Menestyneissä kliinisissä tutkimuksissa objektiivisten lukemien saatavuus on ratkaisevan tärkeä uusien lääkkeiden terapeuttisen vasteen arvioimiseksi. Elävien aivojen hermopiiritoiminnan visualisointiin on olemassa useita tekniikoita. Mielenkiintoista on, että FXS ja CTD ovat ainoat kaksi NDD: tä, jotka prekliinisellä tasolla osoittavat epänormaalin suuren hemodynaamisen vasteen aistien stimulaatiolle luontaisten optisten signaalien funktionaalisissa kuvantamistutkimuksissa.

Tämän projektin tavoitteena on hyödyntää optisia kuvantamistekniikoita mitattavissa olevan ja ei-invasiivisen biomarkkerin laatimiseksi aivojen toiminnan FXS: ssä ja CTD: ssä. Koska aivojen energian aineenvaihdunnan häiriö on tärkeä sairausmekanismi, joka yhdistää nämä häiriöt, oletelimme, että aivojen verenvirtauksen ja hapenkulutuksen arviointi edustaa herkkiä lukemaa hermosolujen funktionaalisten muutosten kvantifioimiseksi.

Funktionaalinen lähi-infrapunaspektroskopia (FNIRS) mahdollistaa hemoglobiinilajien ja paikallisen verenvirtauksen kvantifioinnin ihmisten aivokuoressa, mikä tarjoaa epäsuoran mittauksen hermosolujen aktiivisuudesta. Kliinisessä kehyksessä tämä veren happi-tason riippuvainen signaali on samanlainen kuin funktionaalisen MRI: llä (fMRI) havaittu. FNIRS: llä on kuitenkin se etu, että se on täysin ei-invasiivinen, edullinen, kannettava, meluton, jolla on korkea kokeellinen joustavuus ja helppo toteuttaa sekä laboratorio- että kliinisissä olosuhteissa. Lisäksi FNIRS on suvaitsevaisempi liikeesineiden kuin fMRI: n suhteen, ja voimakkaita menetelmät liikkeen havaitsemiseksi/korjaamiseksi mahdollistavat hyvin pienten lasten kuvaamisen ilman sedaatiota. Nämä metodologiset vahvuudet tekevät FNIR: stä erinomaisena valintana kliinisesti merkityksellisten populaatioiden hermopiirien tutkimiseksi erittäin alhaisella kustannuksella. Vaikka FNIR: t tuotiin kliiniseen hoitoon melkein 40 vuotta sitten, se sai paljon suosiota aivojen kehityksen ja NDD: n tutkimuksessa vasta äskettäin. Tähän päivään mennessä FNIR: ää on kuitenkin käytetty ensisijaisesti tutkimaan puheen havaitsemisen ja kielen, aisti- ja motoristen toimintojen, sosiaalisen viestinnän ja vuorovaikutuksen, esineiden ja toiminnan käsittelyn tyypillistä kypsymistä taaperoilla ja lapsilla.

Tässä ehdotuksessa tutkijat olettavat, että yhdistämällä FNIR: ien edellä mainitut vahvuudet useiden kognitiivisten ja motoristen parametrien kliiniseen tutkimukseen, tutkijat voivat määritellä FXS: n ja CTD: n ainutlaatuiset "FNIRS-allekirjoitukset" diagnoosin ja hoidon tulosten aivojen biomarkkereiksi. Koska visuaalisten vasteiden mittaus on otettu käyttöön kvantitatiivisena menetelmänä aivojen toiminnan arvioimiseksi NDD: ssä, tutkijat testaavat visuaalisesti aiheuttamien FNIRS-signaalien arvoa potilaiden luokittelussa ja oireiden vakavuuden ennustamisessa FXS: n ja CTD: n kliinisessä populaatiossa. Alustavat tiedot CTD: n ja FXS: n hiirimalleissa viittaavat voimakkaasti siihen, että visuaaliset hemodynaamiset vasteet (VHDR) muuttuu huomattavasti mutanttieläinten takarauhaan. Lisäksi tutkijat käyttävät standardisoitua menettelyä, jolla on suuri viihdyttävä arvo VHDR: n mittaamiseksi lasten takaratkaisussa.