Imaging ottico in disturbi legati all'X. (IMAGINER)

La sindrome X fragile (FXS, OMIM #300624) e la carenza di trasportatore di creatina (CTD, #300352) sono le due cause più comuni di disabilità intellettuale legata all'X. FXS e CTD colpiscono i maschi emizigoi e con femmine eterozigoti di gravità altamente variabili. Entrambi questi disturbi da sviluppo neurocalizzano (NDD) hanno un impatto drammatico sulla qualità della vita familiare e sul sistema sanitario. Questi disturbi condividono tratti clinici comuni, tra cui disabilità intellettiva, caratteristiche simili a autistiche, alterazioni comportamentali e dell'umore e convulsioni. L'anatomia cerebrale appare in gran parte normale, suggerendo che i deficit funzionali derivano da sottili cambiamenti nella connettività sinaptica. Inoltre, i meccanismi fisiologici comuni relativi all'energetica cerebrale potrebbero concordare alla fisiopatologia di FXS e CTD. In effetti, FMR1 e SLC6A8 sono direttamente coinvolti nella regolazione del metabolismo e la perdita di funzione di entrambi i geni porta a un'interruzione della rete mitocondriale.

Non esiste una cura per questi disturbi e lo studio di efficacia dei potenziali trattamenti è ostacolato dalla scarsità di biomarcatori imparziali, quantitativi e non invasivi per il monitoraggio della funzione cerebrale.

Questo è un problema critico, poiché l'osservazione fenotipica spesso usata degli endpoint comportamentali per segnare NDD come FXS e CTD è altamente inclini a distorsioni soggettive. Per studi clinici di successo, la disponibilità di letture oggettive è fondamentale per valutare la risposta terapeutica a nuovi farmaci. Esistono più tecniche per visualizzare l'attività del circuito neurale nel cervello vivente. È interessante notare che FXS e CTD sono gli unici due NDD che a livello preclinico mostrano una risposta emodinamica anormalmente grande alla stimolazione sensoriale negli studi di imaging funzionale su segnali ottici intrinseci.

L'obiettivo di questo progetto è sfruttare le tecniche di imaging ottico per escogitare un biomarcatore misurabile e non invasivo della funzione cerebrale in FXS e CTD. Poiché un'interruzione del metabolismo dell'energia cerebrale è un importante meccanismo di malattia che collega questi disturbi, abbiamo ipotizzato che la valutazione del flusso sanguigno cerebrale e del consumo di ossigeno rappresenti una lettura sensibile per quantificare le alterazioni funzionali dei circuiti neurali.

La spettroscopia funzionale del vicino infrarosso (FNIRS), consente di quantificare i cambiamenti delle specie di emoglobina e del flusso sanguigno locale nella corteccia cerebrale degli esseri umani, fornendo una misura indiretta dell'attività neuronale. Nel quadro clinico, questo segnale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue è simile a quello rilevato con la risonanza magnetica funzionale (fMRI). Tuttavia, FNIRS ha il vantaggio di essere completamente non invasivi, a basso costo, portatile, senza dubbio, dotato di elevata flessibilità sperimentale e facile da implementare sia in laboratorio che in ambito clinico. Inoltre, FNIRS è più tollerante ai manufatti del movimento rispetto alla fMRI e metodi robusti per il rilevamento/correzione del movimento consentono di immaginare bambini molto piccoli senza sedazione. Questi punti di forza metodologici rendono gli FNIR come una scelta eccezionale per studiare i circuiti neurali in popolazioni clinicamente rilevanti al costo molto basso. Sebbene introdotti nelle cure cliniche quasi 40 anni fa, FNIRS ha guadagnato molta popolarità nello studio dello sviluppo del cervello e degli NDD solo di recente. Ad oggi, tuttavia, FNIRS è stato usato principalmente per studiare la tipica maturazione della percezione del linguaggio e delle funzioni linguistiche, sensoriali e motorie, comunicazione e interazione sociale, elaborazione di oggetti e azioni in bambini e bambini.

In questa proposta, gli investigatori ipotizzano che combinando i punti di forza sopra menzionati degli FNIR allo studio clinico di diversi parametri cognitivi e motori, gli investigatori possono definire "firme FNIRS" uniche per FXS e CTD come biomarcatori cerebrali per la diagnosi e la valutazione degli esperimenti di trattamento. Poiché la misurazione delle risposte visive è stata introdotta come metodo quantitativo per valutare la funzione cerebrale negli NDD, i ricercatori metteranno alla prova il valore dei segnali FNIRS evocati visivamente nella classificazione dei pazienti e nella previsione della gravità dei sintomi nella popolazione clinica FXS e CTD. I dati preliminari nei modelli murini di CTD e FXS suggeriscono fortemente che le risposte emodinamiche visive (VHDR) sono notevolmente alterate nella corteccia occipitale degli animali mutanti. Inoltre, gli investigatori utilizzeranno una procedura standardizzata con un alto valore di intrattenimento per misurare il VHDR nella corteccia occipitale dei bambini.