Optisk avbildning vid X-länkade störningar. (IMAGINER)

Fragile X-syndrom (FXS, OMIM #300624) och kreatintransportörbrist (CTD, #300352) är de två vanligaste orsakerna till X-kopplad intellektuell funktionshinder. FXS och CTD påverkar hemizygösa män och med mycket varierande svårighetsgrad heterozygota kvinnor. Både dessa neuroutvecklingsstörningar (NDD) har en dramatisk inverkan på familjens livskvalitet och hälso- och sjukvårdssystemet. Dessa störningar delar gemensamma kliniska egenskaper, inklusive intellektuell funktionshinder, autistiska liknande funktioner, beteendemässiga och humörförändringar och anfall. Hjärnanatomi verkar till stor del normal, vilket antyder att funktionella underskott är resultatet av subtila förändringar i synaptisk anslutning. Dessutom kan gemensamma fysiologiska mekanismer relaterade till hjärn energikoppare instämma för patofysiologin för FXS och CTD. I själva verket är FMR1 och SLC6A8 direkt involverade i regleringen av metabolism och förlust av funktion av båda generna leder till en störning av det mitokondriella nätverket.

Det finns inget botemedel mot dessa störningar och effektivitetsstudien av potentiella behandlingar hindras av knappheten på opartiska, kvantitativa, icke-invasiva biomarkörer för att övervaka hjärnfunktionen.

Detta är ett kritiskt problem, eftersom den ofta använda fenotypiska observationen av beteendemässiga slutpunkter för att få poäng som FXS och CTD är mycket benägna att subjektiv förspänning. För framgångsrika kliniska prövningar är tillgången till objektiva avläsningar avgörande för att utvärdera det terapeutiska svaret på nya läkemedel. Det finns flera tekniker för att visualisera neuralkretsaktivitet i den levande hjärnan. Intressant nog är FXS och CTD de enda två NDD: erna som på preklinisk nivå visar ett onormalt stort hemodynamiskt svar på sensorisk stimulering i funktionella avbildningstudier av inneboende optiska signaler.

Syftet med detta projekt är att utnyttja optiska avbildningstekniker för att utforma en mätbar och icke-invasiv biomarkör för hjärnfunktion i FXS och CTD. Eftersom en störning av hjärnenergimetabolismen är en viktig sjukdomsmekanism som kopplar dessa störningar, ansåg vi att bedömningen av cerebral blodflöde och syreförbrukning representerar en känslig avläsning för kvantifiering av funktionella förändringar av neurala kretsar.

Funktionell nära-infraröd spektroskopi (FNIR), möjliggör kvantifiering av förändringar av hemoglobinarter och lokalt blodflöde i hjärnbarken hos människor, vilket ger ett indirekt mått på neuronal aktivitet. I det kliniska ramverket liknar denna blod-syre-beroende signal som detekteras med funktionell MRI (fMRI). FNIR: er har emellertid fördelen att vara helt icke-invasiv, billig, bärbar, ljudlös, utrustad med hög experimentell flexibilitet och lätt att implementera i både laboratorie och kliniska miljöer. Dessutom är FNIR: er mer toleranta mot rörelseartefakter än fMRI, och robusta metoder för rörelsedetektering/korrigering gör det möjligt att avbilda mycket små barn utan lugnande. Dessa metodologiska styrkor gör FNIR: er som ett enastående val för att undersöka neurala kretsar i kliniskt relevanta populationer till mycket låg kostnad. Även om de introducerades i den kliniska vården för nästan 40 år sedan, fick FNIRS mycket popularitet i studien av hjärnutveckling och NDD: er nyligen. Hittills har emellertid FNIR använts främst för att undersöka den typiska mognaden av taluppfattning och språk, sensoriska och motoriska funktioner, social kommunikation och interaktion, objekt och handlingsbehandling hos småbarn och barn.

I detta förslag antar utredarna att genom att kombinera de ovannämnda styrkorna hos FNIR: er till den kliniska studien av flera kognitiva och motoriska parametrar kan utredarna definiera unika "FNIRS-signaturer" för FXS och CTD som hjärnbiomarkörer för diagnosen och bedömningen av behandlingsresultat. Sedan mätningen av visuella svar har införts som en kvantitativ metod för att bedöma hjärnfunktionen i NDD: er kommer utredarna att testa värdet av visuellt framkallade FNIRS-signaler för att klassificera patienter och förutsäga symptomens svårighetsgrad i FXS och CTD-klinisk population. Preliminära data i musmodellerna av CTD och FXS antyder starkt att visuella hemodynamiska svar (VHDR) förändras markant i det occipitala cortex av mutanta djur. Dessutom kommer utredarna att använda en standardiserad procedur med högt underhållande värde för att mäta VHDR i barnens occipitala cortex.