Imagerie optique dans les troubles liés à l'X. (IMAGINER)

Le syndrome X fragile (FXS, OMIM # 300624) et la carence en transporteur de créatine (CTD, # 300352) sont les deux causes les plus courantes de la déficience intellectuelle liée à l'X. Les FX et CTD affectent les mâles hémizygous et avec des femelles hétérozygotes très variables. Ces deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) ont un impact spectaculaire sur la qualité de vie familiale et le système de santé. Ces troubles partagent des traits cliniques communs, notamment la déficience intellectuelle, les caractéristiques de type autistique, les altérations et les crises de comportement et d'humeur. L'anatomie cérébrale semble largement normale, ce qui suggère que les déficits fonctionnels résultent de changements subtils de la connectivité synaptique. De plus, les mécanismes physiologiques communs liés à l'énergétique cérébrale pourraient être d'accord avec la physiopathologie des FXS et des CTD. En effet, FMR1 et SLC6A8 sont directement impliqués dans la régulation du métabolisme et la perte de fonction des deux gènes entraîne une perturbation du réseau mitochondrial.

Il n'y a pas de remède pour ces troubles et l'étude d'efficacité des traitements potentiels est entravée par la rareté des biomarqueurs non biaisés, quantitatifs et non invasifs pour surveiller la fonction cérébrale.

Il s'agit d'un problème critique, car l'observation phénotypique souvent utilisée des critères d'extrémité comportementale pour marquer des MND tels que les FXS et le CTD est très sujet à un biais subjectif. Pour les essais cliniques réussis, la disponibilité de lectures objectives est cruciale pour évaluer la réponse thérapeutique aux nouveaux médicaments. Il existe plusieurs techniques pour visualiser l'activité du circuit neuronal dans le cerveau vivant. Fait intéressant, les FX et CTD sont les deux seuls NDD qui au niveau préclinique montrent une réponse hémodynamique anormalement importante à la stimulation sensorielle dans les études d'imagerie fonctionnelle des signaux optiques intrinsèques.

L'objectif de ce projet est d'exploiter les techniques d'imagerie optique pour concevoir un biomarqueur mesurable et non invasif de la fonction du cerveau dans FXS et CTD. Étant donné qu'une perturbation du métabolisme de l'énergie cérébrale est un mécanisme majeur de la maladie reliant ces troubles, nous avons émis l'hypothèse que l'évaluation du flux sanguin cérébral et de la consommation d'oxygène représente une lecture sensible pour quantifier les altérations fonctionnelles des circuits neuronaux.

La spectroscopie proche infrarouge (FNIRS), permet de quantifier les changements d'espèces d'hémoglobine et de flux sanguin local dans le cortex cérébral de l'homme, fournissant une mesure indirecte de l'activité neuronale. Dans le cadre clinique, ce signal dépendant du niveau du sang-oxygène est similaire à celui détecté avec l'IRM fonctionnelle (IRMf). Cependant, FNIRS a l'avantage d'être complètement non invasif, à faible coût, portable, silencieux, doté d'une flexibilité expérimentale élevée et facile à mettre en œuvre en laboratoire et clinique. De plus, les FNIR sont plus tolérants aux artefacts de mouvement que l'IRMf, et des méthodes robustes de détection / correction de mouvement permettent d'imaginer de très jeunes enfants sans sédation. Ces forces méthodologiques font des FNIR comme un choix exceptionnel pour étudier les circuits neuronaux dans les populations cliniquement pertinentes au coût très faible. Bien que introduite dans les soins cliniques il y a près de 40 ans, les FNIR ont gagné en popularité dans l'étude du développement du cerveau et des NDD récemment. À ce jour, cependant, les FNIR ont été utilisés principalement pour étudier la maturation typique de la perception et du langage de la parole, des fonctions sensorielles et moteurs, de la communication et de l'interaction sociales, du traitement des objets et de l'action chez les tout-petits et les enfants.

Dans cette proposition, les chercheurs émettent l'hypothèse qu'en combinant les forces susmentionnées des FNIR à l'étude clinique de plusieurs paramètres cognitifs et moteurs, les chercheurs peuvent définir des "signatures FNIR" uniques pour les FXS et les CTD en tant que biomarqueurs cérébraux pour le diagnostic et l'évaluation des résultats du traitement. Étant donné que la mesure des réponses visuelles a été introduite comme méthode quantitative pour évaluer la fonction cérébrale dans les NDD, les chercheurs testeront la valeur des signaux FNIRS évoqués visuellement pour classer les patients et prédire la gravité des symptômes dans la population clinique FXS et CTD. Les données préliminaires dans les modèles de souris de CTD et FXS suggèrent fortement que les réponses hémodynamiques visuelles (VHDR) sont nettement modifiées dans le cortex occipital des animaux mutants. De plus, les enquêteurs utiliseront une procédure standardisée avec une valeur divertissante élevée pour mesurer le VHDR dans le cortex occipital des enfants.