Optische beeldvorming bij X-gekoppelde aandoeningen. (IMAGINER)

Fragile X-syndroom (FXS, OMIM #300624) en creatinetransportertekort (CTD, #300352) zijn de twee meest voorkomende oorzaken van X-gebonden intellectuele handicap. FXS en CTD beïnvloeden hemizygote mannen en met zeer variabele ernst heterozygote vrouwen. Beide neurologische aandoeningen (NDD's) hebben een dramatische impact op de familiekwaliteit van leven en het gezondheidszorgsysteem. Deze aandoeningen delen gemeenschappelijke klinische eigenschappen, waaronder intellectuele handicap, autistisch-achtige kenmerken, gedrags- en stemmingsveranderingen en epileptische aanvallen. Hersenanatomie lijkt grotendeels normaal, wat suggereert dat functionele tekorten het gevolg zijn van subtiele veranderingen in synaptische connectiviteit. Bovendien kunnen gemeenschappelijke fysiologische mechanismen gerelateerd aan hersenenergetica het eens zijn met de pathofysiologie van FXS en CTD. FMR1 en SLC6A8 zijn inderdaad direct betrokken bij de regulatie van het metabolisme en het verlies van beide genen leidt tot een verstoring van het mitochondriale netwerk.

Er is geen remedie voor deze aandoeningen en de werkzaamheidstudie van mogelijke behandelingen wordt gehinderd door de schaarste van onpartijdige, kwantitatieve, niet-invasieve biomarkers voor het monitoren van de hersenfunctie.

Dit is een cruciaal probleem, aangezien de vaak gebruikte fenotypische observatie van gedrags eindpunten om NDD's zoals FXS en CTD te scoren sterk vatbaar is voor subjectieve vooringenomenheid. Voor succesvolle klinische onderzoeken is de beschikbaarheid van objectieve uitlezingen cruciaal om de therapeutische respons op nieuwe geneesmiddelen te evalueren. Er zijn meerdere technieken om neurale circuitactiviteit in de levende hersenen te visualiseren. Interessant is dat FXS en CTD de enige twee NDD's zijn die op preklinisch niveau een abnormaal grote hemodynamische respons vertonen op sensorische stimulatie in functionele beeldvormingsstudies van intrinsieke optische signalen.

Het doel van dit project is om optische beeldvormingstechnieken te benutten om een ​​meetbare en niet-invasieve biomarker van hersenfunctie in FXS en CTD te bedenken. Aangezien een verstoring van het metabolisme van de hersenenergie een belangrijk ziektemechanisme is dat deze aandoeningen verbindt, hebben we de hypothese dat de beoordeling van de cerebrale bloedstroom en zuurstofverbruik een gevoelige uitlezing is voor het kwantificeren van functionele veranderingen van neurale circuits.

Functionele nabij-infraroodspectroscopie (FNIR's), maakt het kwantificeren van veranderingen van hemoglobinesoorten en lokale bloedstroom in de hersenschors van mensen, waardoor een indirecte maat voor neuronale activiteit biedt. In het klinische kader is dit bloed-zuurstof-niveau-afhankelijke signaal vergelijkbaar met dat gedetecteerd met functionele MRI (fMRI). FNIRS heeft echter het voordeel dat het volledig niet-invasief, goedkope, draagbare, geruisloze, begiftigd is met hoge experimentele flexibiliteit en gemakkelijk te implementeren in zowel laboratorium- als klinische omgevingen. Bovendien is FNIRS toleranter voor bewegingsartefacten dan fMRI, en robuuste methoden voor bewegingsdetectie/correctie laten toe dat ze zeer jonge kinderen zonder sedatie imageren. Deze methodologische sterke punten maken FNIR's als een uitstekende keuze voor het onderzoeken van neurale circuits in klinisch relevante populaties tegen de zeer lage kosten. Hoewel bijna 40 jaar geleden in de klinische zorg geïntroduceerd, verwierven FNIR's pas recent veel populariteit in de studie van hersenontwikkeling en NDD's. Tot op heden is FNIRS echter in de eerste plaats gebruikt om de typische rijping van spraakperceptie en taal, sensorische en motorische functies, sociale communicatie en interactie, object- en actieverwerking bij peuters en kinderen te onderzoeken.

In dit voorstel veronderstellen de onderzoekers dat door de bovengenoemde sterke punten van FNIR's te combineren met de klinische studie van verschillende cognitieve en motorische parameters, de onderzoekers unieke "FNIRS-handtekeningen" kunnen definiëren voor FXS en CTD als hersenbiomarkers voor de diagnose van de behandelingsresultaten. Aangezien de meting van visuele responsen is geïntroduceerd als een kwantitatieve methode om de hersenfunctie in NDD's te beoordelen, zullen de onderzoekers de waarde van visueel opgewekte FNIRS-signalen testen bij het classificeren van patiënten en het voorspellen van de ernst van de symptoom in de klinische populatie van FXS en CTD. Voorlopige gegevens in de muismodellen van CTD en FXS suggereren sterk dat visuele hemodynamische responsen (VHDR) aanzienlijk zijn gewijzigd in de occipitale cortex van mutante dieren. Morever zullen de onderzoekers een gestandaardiseerde procedure gebruiken met een hoge vermakelijke waarde om VHDR in de occipitale cortex van kinderen te meten.