Imagem óptica em distúrbios ligados a X. (IMAGINER)

A síndrome de X frágil (FXS, OMIM #300624) e a deficiência de transportador de creatina (CTD, #300352) são as duas causas mais comuns de incapacidade intelectual ligada ao X. FXs e CTD afetam os homens hemizigtos e com fêmeas heterozigotas de gravidade altamente variável. Ambos os distúrbios do desenvolvimento neurológico (NDDs) têm um impacto dramático na qualidade de vida da família e no sistema de saúde. Esses distúrbios compartilham características clínicas comuns, incluindo deficiência intelectual, características autistas, alterações e apreensões comportamentais e de humor. A anatomia cerebral parece amplamente normal, sugerindo que os déficits funcionais resultam de alterações sutis na conectividade sináptica. Além disso, mecanismos fisiológicos comuns relacionados à energia do cérebro podem concordar com a fisiopatologia dos FXs e CTD. De fato, FMR1 e SLC6A8 estão diretamente envolvidos na regulação do metabolismo e a perda de função de ambos os genes leva a uma interrupção da rede mitocondrial.

Não há cura para esses distúrbios e o estudo de eficácia de possíveis tratamentos é prejudicado pela escassez de biomarcadores imparciais, quantitativos e não invasivos para monitorar a função cerebral.

Esse é um problema crítico, uma vez que a observação fenotípica frequentemente usada de pontos de extremidade comportamental para pontuar NDDs como FXS e CTD é altamente propensa a viés subjetivo. Para ensaios clínicos bem -sucedidos, a disponibilidade de leituras objetivas é crucial para avaliar a resposta terapêutica a novos medicamentos. Existem várias técnicas para visualizar a atividade do circuito neural no cérebro vivo. Curiosamente, os FXs e o CTD são os únicos dois NDDs que em nível pré -clínico mostram uma resposta hemodinâmica anormalmente grande à estimulação sensorial em estudos de imagem funcional de sinais ópticos intrínsecos.

O objetivo deste projeto é explorar técnicas de imagem óptica para criar um biomarcador mensurável e não invasivo da função cerebral em FXs e CTD. Como uma interrupção do metabolismo da energia cerebral é um importante mecanismo de doença que liga esses distúrbios, levantamos a hipótese de que a avaliação do fluxo sanguíneo cerebral e do consumo de oxigênio representa uma leitura sensível para quantificar alterações funcionais dos circuitos neurais.

A espectroscopia funcional do infravermelho próximo (FNIRS) permite quantificar alterações de espécies de hemoglobina e fluxo sanguíneo local no córtex cerebral de humanos, fornecendo uma medida indireta da atividade neuronal. Na estrutura clínica, esse sinal dependente do nível de oxigênio no sangue é semelhante ao detectado com ressonância magnética funcional (fMRI). No entanto, o FNIRS tem a vantagem de ser completamente não invasivo, de baixo custo, portátil, silencioso, dotado de alta flexibilidade experimental e fácil de implementar em ambientes laboratoriais e clínicos. Além disso, o FNIRS é mais tolerante a artefatos de movimento do que a fMRI, e métodos robustos para detecção/correção de movimento permitem imaginar crianças muito pequenas sem sedação. Essas forças metodológicas tornam os FNIRs uma opção excepcional para investigar circuitos neurais em populações clinicamente relevantes ao custo muito baixo. Embora introduzidos no atendimento clínico há quase 40 anos, os FNIRs ganharam muita popularidade no estudo do desenvolvimento do cérebro e NDDs apenas recentemente. Até o momento, no entanto, os FNIRs têm sido utilizados principalmente para investigar a maturação típica da percepção e linguagem da fala, funções sensoriais e motoras, comunicação social e interação, processamento de objetos e ações em crianças pequenas e crianças.

Nesta proposta, os pesquisadores levantam a hipótese de que, ao combinar os pontos fortes acima mencionados dos FNIRs ao estudo clínico de vários parâmetros cognitivos e motores, os pesquisadores podem definir "assinaturas únicas de FNIRS" para FXs e CTD como biomarcadores cerebrais para o diagnóstico e a avaliação dos resultados do tratamento. Como a medição das respostas visuais foi introduzida como um método quantitativo para avaliar a função cerebral nos NDDs, os pesquisadores testarão o valor de sinais de FNIRs evocados visualmente na classificação de pacientes e prevendo a gravidade dos sintomas nos FXs e na população clínica de CTD. Os dados preliminares nos modelos de camundongos de CTD e FXs sugerem fortemente que as respostas hemodinâmicas visuais (VHDR) são marcadamente alteradas no córtex occipital de animais mutantes. Além disso, os pesquisadores usarão um procedimento padronizado com alto valor de entretenimento para medir o VHDR no córtex occipital de crianças.