Оптическая визуализация при X-связанных расстройствах. (IMAGINER)

Синдром хрупкого X (FXS, OMIM #300624) и дефицит транспортера креатина (CTD, #300352) являются двумя наиболее распространенными причинами X-связанной интеллектуальной инвалидности. FX и CTD влияют на гемизиготные мужчин и с сильно варьируемой тяжестью гетерозиготных женщин. Оба эти расстройства нервно-развития (NDDS) оказывают резкое влияние на качество жизни семьи и систему здравоохранения. Эти расстройства имеют общие клинические признаки, включая интеллектуальную инвалидность, аутистические особенности, поведенческие и изменения настроения и судороги. Анатомия мозга кажется в значительной степени нормальной, что позволяет предположить, что функциональный дефицит является результатом тонких изменений в синаптической связности. Более того, общие физиологические механизмы, связанные с энергетикой мозга, могут согласиться с патофизиологией FXS и CTD. Действительно, FMR1 и SLC6A8 непосредственно участвуют в регуляции метаболизма, а потеря функции обоих генов приводит к нарушению митохондриальной сети.

Не существует лекарства от этих расстройств, и исследование эффективности потенциальных методов лечения препятствует нехватке беспристрастных, количественных, неинвазивных биомаркеров для мониторинга функции мозга.

Это является критической проблемой, поскольку часто используемые фенотипические наблюдения поведенческих конечных точек для оценки NDD, таких как FX, и CTD, очень подвержены субъективному предвзятости. Для успешных клинических испытаний доступность объективных считываний имеет решающее значение для оценки терапевтического ответа на новые лекарства. Существует несколько методов визуализации активности нейронных схем в живом мозге. Интересно, что FX и CTD являются единственными двумя NDD, которые на доклиническом уровне показывают ненормально большой гемодинамический ответ на сенсорную стимуляцию в исследованиях функциональных визуализации внутренних оптических сигналов.

Цель этого проекта состоит в том, чтобы использовать методы оптической визуализации для разработки измеримого и неинвазивного биомаркера функции мозга в FXS и CTD. Поскольку нарушение метаболизма энергии головного мозга является основным механизмом заболевания, связывающим эти расстройства, мы предположили, что оценка церебрального кровотока и потребления кислорода представляет собой чувствительное чтение для количественной оценки функциональных изменений нейронных цепей.

Функциональная ближняя инфракрасная спектроскопия (FNIRS) позволяет количественно изменять изменения видов гемоглобина и локальный кровоток в коре головного мозга людей, обеспечивая косвенную меру нейрональной активности. В клинической структуре этот сигнал, зависящий от уровня крови-кислорода, аналогичен тем, что обнаружен с функциональной МРТ (МРТ). Тем не менее, FNIRS имеет то преимущество, что он полностью неинвазивный, недорогой, портативный, бесшумный, наделенной высокой экспериментальной гибкостью и простым в реализации как в лабораторных, так и в клинических условиях. Более того, FNIRS более терпимы к артефактам движения, чем FMRI, а надежные методы обнаружения/коррекции движения позволяют изображать очень маленьких детей без седации. Эти методологические сильные стороны делают FNIRS выдающимся выбором для изучения нейронных цепей в клинически значимых населениях по очень низкой стоимости. Несмотря на то, что FNIRS была введена в клиническую помощь почти 40 лет назад, FNIRS приобрел много популярности в изучении развития мозга и NDD только недавно. На сегодняшний день, однако, FNIRS использовался главным образом для изучения типичного созревания восприятия речи и языка, сенсорных и моторных функций, социального общения и взаимодействия, объекта и обработки действий у малышей и детей.

В этом предложении исследователи предполагают, что, объединяя вышеупомянутые сильные стороны FNIRS с клиническим исследованием нескольких когнитивных и моторных параметров, исследователи могут определить уникальные «сигнатуры FNIRS» для FXS и CTD в качестве биомаркеров мозга для диагностики и оценки результатов лечения. Поскольку измерение визуальных реакций было введено в качестве количественного метода для оценки функции мозга в NDD, исследователи будут проверять ценность вызванных визуально сигналами FNIRS при классификации пациентов и прогнозируя тяжесть симптомов в клинической популяции FXS и CTD. Предварительные данные на мышиных моделях CTD и FX убедительно свидетельствуют о том, что визуальные гемодинамические ответы (VHDR) заметно изменены в затылочной коре мутантных животных. Morever, исследователи будут использовать стандартизированную процедуру с высокой развлекательной ценностью для измерения VHDR в затылочной коре детей.