Imágenes ópticas en trastornos ligados a X. (IMAGINER)

El síndrome de X frágil (FXS, OMIM #300624) y la deficiencia de transportador de creatina (CTD, #300352) son las dos causas más comunes de discapacidad intelectual ligada a X. FXS y CTD afectan a los machos hemizygous y con heterocigotas de gravedad altamente variable. Ambos trastornos del desarrollo neurológico (NDDS) tienen un impacto dramático en la calidad de vida familiar y el sistema de atención médica. Estos trastornos comparten rasgos clínicos comunes, incluidas la discapacidad intelectual, las características autistas, las alteraciones y las convulsiones de comportamiento y el estado de ánimo. La anatomía cerebral parece en gran medida normal, lo que sugiere que los déficits funcionales son el resultado de cambios sutiles en la conectividad sináptica. Además, los mecanismos fisiológicos comunes relacionados con la energía cerebral podrían estar de acuerdo con la fisiopatología de FXS y CTD. De hecho, FMR1 y SLC6A8 están directamente involucrados en la regulación del metabolismo y la pérdida de función de ambos genes conduce a una interrupción de la red mitocondrial.

No hay cura para estos trastornos y el estudio de eficacia de los tratamientos potenciales se ve obstaculizado por la escasez de biomarcadores imparciales, cuantitativos y no invasivos para monitorear la función cerebral.

Este es un problema crítico, ya que la observación fenotípica a menudo utilizada de los puntos finales de comportamiento para calificar NDD como FXS y CTD es muy propenso al sesgo subjetivo. Para ensayos clínicos exitosos, la disponibilidad de lecturas objetivas es crucial para evaluar la respuesta terapéutica a los nuevos medicamentos. Existen múltiples técnicas para visualizar la actividad del circuito neuronal en el cerebro vivo. Curiosamente, FXS y CTD son los únicos dos NDD que en nivel preclínico muestran una respuesta hemodinámica anormalmente grande a la estimulación sensorial en estudios de imágenes funcionales de señales ópticas intrínsecas.

El objetivo de este proyecto es explotar las técnicas de imágenes ópticas para diseñar un biomarcador medible y no invasivo de la función cerebral en FXS y CTD. Dado que una interrupción del metabolismo de la energía cerebral es un mecanismo de enfermedad importante que une estos trastornos, planteamos la hipótesis de que la evaluación del flujo sanguíneo cerebral y el consumo de oxígeno representa una lectura sensible para cuantificar las alteraciones funcionales de los circuitos neuronales.

La espectroscopía funcional de infrarrojo cercano (FNIR) permite cuantificar los cambios de las especies de hemoglobina y el flujo sanguíneo local en la corteza cerebral de humanos, proporcionando una medida indirecta de la actividad neuronal. En el marco clínico, esta señal dependiente de nivel de oxígeno de sangre es similar a la detectada con MRI funcional (fMRI). Sin embargo, FNIRS tiene la ventaja de ser completamente no invasivo, de bajo costo, portátil, silencioso, dotado de alta flexibilidad experimental y fácil de implementar tanto en entornos clínicos como de laboratorio. Además, FNIRS es más tolerante a los artefactos de movimiento que las fMRI, y los métodos robustos para la detección/corrección de movimiento permiten obtener imágenes de niños muy pequeños sin sedación. Estas fortalezas metodológicas hacen que FNIRS sea una elección excepcional para investigar los circuitos neuronales en poblaciones clínicamente relevantes a un costo muy bajo. Aunque se introdujo en la atención clínica hace casi 40 años, los FNIR ganaron mucha popularidad en el estudio del desarrollo del cerebro y NDDS recientemente. Hasta la fecha, sin embargo, FNIRS se ha utilizado principalmente para investigar la maduración típica de la percepción del habla y el lenguaje, las funciones sensoriales y motoras, la comunicación y la interacción social, el procesamiento de objetos y de acción en niños pequeños y niños.

En esta propuesta, los investigadores plantean la hipótesis de que al combinar las fuerzas mencionadas anteriormente de los FNIR al estudio clínico de varios parámetros cognitivos y motores, los investigadores pueden definir "firmas de FNIRS" únicas para FXS y CTD como biomarcadores cerebrales para el diagnóstico y la evaluación de los resultados de tratamiento. Dado que la medición de las respuestas visuales se ha introducido como un método cuantitativo para evaluar la función cerebral en NDDS, los investigadores probarán el valor de las señales FNIRS evocadas visualmente en la clasificación de pacientes y predecirán la gravedad de los síntomas en la población clínica FXS y CTD. Los datos preliminares en los modelos de ratón de CTD y FXS sugieren fuertemente que las respuestas hemodinámicas visuales (VHDR) se alteran notablemente en la corteza occipital de animales mutantes. Morever, los investigadores utilizarán un procedimiento estandarizado con un alto valor entretenido para medir VHDR en la corteza occipital de niños.