Optisk avbildning ved X-koblede lidelser. (IMAGINER)

Fragilt X-syndrom (FXS, OMIM #300624) og kreatintransportørmangel (CTD, #300352) er de to vanligste årsakene til X-koblet intellektuell funksjonshemming. FXS og CTD påvirker hemizygøse hanner og med svært variabel alvorlighetsgrad heterozygote kvinner. Begge disse nevroutviklingsforstyrrelsene (NDD) har en dramatisk innvirkning på familiens livskvalitet og helsevesenet. Disse lidelsene har vanlige kliniske egenskaper, inkludert intellektuell funksjonshemming, autistiske lignende funksjoner, atferds- og humørsendringer og anfall. Hjerneanatomi virker stort sett normal, noe som antyder at funksjonelle mangler skyldes subtile endringer i synaptisk tilkobling. Videre kan vanlige fysiologiske mekanismer relatert til hjerneenergikk enig for patofysiologien til FXS og CTD. Faktisk er FMR1 og SLC6A8 direkte involvert i reguleringen av metabolisme og tap av funksjoner av begge genene fører til en forstyrrelse av mitokondrialt nettverk.

Det er ingen kur mot disse lidelsene, og effektivitetsstudien av potensielle behandlinger hindres av mangel på objektive, kvantitative, ikke-invasive biomarkører for å overvåke hjernefunksjonen.

Dette er et kritisk problem, siden den ofte brukte fenotypiske observasjonen av atferdsendepunkter for å score NDD-er som FXS og CTD er svært utsatt for subjektiv skjevhet. For vellykkede kliniske studier er tilgjengeligheten av objektive avlesninger avgjørende for å evaluere den terapeutiske responsen på nye medisiner. Det er flere teknikker for å visualisere nevral kretsaktivitet i den levende hjernen. Interessant nok er FXS og CTD de eneste to NDD -ene som på preklinisk nivå viser en unormalt stor hemodynamisk respons på sensorisk stimulering i funksjonelle avbildningsstudier av iboende optiske signaler.

Målet med dette prosjektet er å utnytte optiske avbildningsteknikker for å utvikle en målbar og ikke-invasiv biomarkør for hjernefunksjon i FXS og CTD. Siden en forstyrrelse av hjernens energimetabolisme er en viktig sykdomsmekanisme som knytter disse lidelsene, antok vi at vurderingen av cerebral blodstrøm og oksygenforbruk representerer en sensitiv avlesning for å kvantifisere funksjonelle endringer av nevrale kretsløp.

Funksjonell nesten-infrarød spektroskopi (FNIRS), tillater kvantifiserende endringer av hemoglobinarter og lokal blodstrøm i hjernebarken til mennesker, og gir et indirekte mål på neuronal aktivitet. I det kliniske rammeverket er dette blod-oksygennivåavhengige signalet likt det som detekteres med funksjonell MR (fMRI). Imidlertid har FNIRS fordelen av å være helt ikke-invasiv, rimelig, bærbar, lydløs, utstyrt med høy eksperimentell fleksibilitet og enkel å implementere i både laboratorie- og kliniske omgivelser. Videre er FNIRS mer tolerante mot bevegelsesgjenstander enn fMRI, og robuste metoder for bevegelsesdeteksjon/korreksjon tillater å avbilde veldig små barn uten sedasjon. Disse metodologiske styrkene gjør FNIRS som et enestående valg for å undersøke nevrale kretsløp i klinisk relevante populasjoner til veldig lav pris. Selv om de ble introdusert i den kliniske omsorgen for snart 40 år siden, fikk FNIRS mye popularitet i studien av hjerneutvikling og NDD -er bare nylig. Til dags dato har FNIRS imidlertid blitt brukt først og fremst for å undersøke den typiske modningen av taleoppfatning og språk, sensoriske og motoriske funksjoner, sosial kommunikasjon og samhandling, objekt og handlingsbehandling hos småbarn og barn.

I dette forslaget antar etterforskerne at ved å kombinere de ovennevnte styrkene til FNIRS til den kliniske studien av flere kognitive og motoriske parametere, kan etterforskerne definere unike "FNIRS-signaturer" for FXS og CTD som hjernebiomarkører for diagnosen og vurderingen av behandlingsutfall. Siden måling av visuelle responser er blitt introdusert som en kvantitativ metode for å vurdere hjernefunksjon i NDD-er, vil etterforskerne teste verdien av visuelt fremkalte FNIRS-signaler for å klassifisere pasienter og forutsi symptomens alvorlighetsgrad i FXS og CTD klinisk populasjon. Foreløpige data i musemodellene til CTD og FXS antyder sterkt at visuelle hemodynamiske responser (VHDR) blir markant endret i occipital cortex av mutantdyr. Morever, vil etterforskerne bruke en standardisert prosedyre med høy underholdende verdi for å måle VHDR i Occipital Cortex av barn.