Obrazowanie optyczne w zaburzeniach połączonych X. (IMAGINER)

Zespół Fragile X (FXS, OMIM #300624) i niedobór transportera kreatyny (CTD, #300352) są dwiema najczęstszymi przyczynami niepełnosprawności intelektualnej połączonej przez X. FXS i CTD wpływają na hemizygotyczne samce i o bardzo zmiennym nasileniu heterozygotyczne samice. Oba te zaburzenia neurorozwojowe (NDD) mają dramatyczny wpływ na jakość życia rodziny i system opieki zdrowotnej. Zaburzenia te mają wspólne cechy kliniczne, w tym niepełnosprawność intelektualną, cechy autystyczne, zmiany zachowania i nastroju oraz napadów. Anatomia mózgu wydaje się w dużej mierze normalna, co sugeruje, że deficyty funkcjonalne wynikają z subtelnych zmian łączności synaptycznej. Ponadto wspólne mechanizmy fizjologiczne związane z energetyką mózgu mogą zgodzić się z patofizjologią FXS i CTD. Rzeczywiście, FMR1 i SLC6A8 są bezpośrednio zaangażowane w regulację metabolizmu, a utrata funkcji obu genów prowadzi do zakłócenia sieci mitochondriów.

Nie ma lekarstwa na te zaburzenia, a badanie skuteczności potencjalnych metod leczenia jest utrudnione przez niedobór obiektywnych, ilościowych, nieinwazyjnych biomarkerów do monitorowania funkcji mózgu.

Jest to kluczowy problem, ponieważ często używana fenotypowa obserwacja behawioralnych punktów końcowych w celu uzyskania NDD, takich jak FXS i CTD, jest bardzo podatna na subiektywne uprzedzenia. W przypadku udanych badań klinicznych dostępność obiektywnych odczytów ma kluczowe znaczenie dla oceny odpowiedzi terapeutycznej na nowe leki. Istnieje wiele technik wizualizacji aktywności obwodów neuronowych w żywym mózgu. Co ciekawe, FXS i CTD są jedynymi dwoma NDD, które na poziomie przedklinicznym wykazują nienormalnie dużą odpowiedź hemodynamiczną na stymulację sensoryczną w funkcjonalnych badaniach obrazowania wewnętrznych sygnałów optycznych.

Celem tego projektu jest wykorzystanie technik obrazowania optycznego w celu opracowania wymiernego i nieinwazyjnego biomarkera funkcji mózgu w FXS i CTD. Ponieważ zakłócenie metabolizmu energii mózgu jest głównym mechanizmem choroby łączącym te zaburzenia, postawiliśmy hipotezę, że ocena mózgowego przepływu krwi i zużycia tlenu stanowi wrażliwy odczyt do kwantyfikacji funkcjonalnych zmian obwodów nerwowych.

Funkcjonalna spektroskopia bliskiej podczerwieni (FNIR) umożliwia ilościowe zmiany gatunków hemoglobiny i miejscowego przepływu krwi w korze mózgowej ludzi, zapewniając pośrednią miarę aktywności neuronalnej. W ramach klinicznych ten sygnał zależny od poziomu tlenu krwi jest podobny do wykryty z funkcjonalnym MRI (FMRI). Jednak FNIR ma tę zaletę, że są całkowicie nieinwazyjne, tani, przenośne, beztłuszczone, obdarzone wysoką elastycznością eksperymentalną i łatwą do wdrożenia zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i klinicznych. Ponadto FNIR są bardziej tolerancyjne na artefakty ruchu niż FMRI, a solidne metody wykrywania/korekcji ruchu pozwalają na wyobrażenie sobie bardzo małych dzieci bez sedacji. Te siły metodologiczne sprawiają, że FNIR są wyjątkowym wyborem do badania obwodów neuronowych w klinicznie istotnych populacjach przy bardzo niskich kosztach. Chociaż wprowadzono do opieki klinicznej prawie 40 lat temu, FNIR zyskał dużą popularność w badaniu rozwoju mózgu i NDD dopiero niedawno. Do tej pory jednak FNIRS był używany przede wszystkim do zbadania typowego dojrzewania postrzegania mowy i języków, funkcji sensorycznych i motorycznych, komunikacji społecznej i interakcji, przetwarzania obiektów i działania u małych dzieci i dzieci.

W tej propozycji badacze hipotezują, że łącząc wyżej wymienione mocne strony FNIR z badaniem klinicznym kilku parametrów poznawczych i motorycznych, badacze mogą zdefiniować unikalne „podpisy FNIR” dla FX i CTD jako biomarkerów mózgu dla diagnozy i oceny wyników leczenia. Ponieważ pomiar odpowiedzi wzrokowych został wprowadzony jako metoda ilościowa do oceny funkcji mózgu w NDD, badacze przetestują wartość wywołanych wizualnie sygnałów FNIRS w klasyfikacji pacjentów i przewidywania nasilenia objawów w populacji klinicznej FXS i CTD. Wstępne dane w mysich modelach CTD i FXS silnie sugerują, że wzrokowe odpowiedzi hemodynamiczne (VHDR) są wyraźnie zmieniane w krze potylicznej zmutowanych zwierząt. Co więcej, badacze zastosują znormalizowaną procedurę o wysokiej wartości rozrywkowej do pomiaru VHDR w krze potylicznej dzieci.