Optische Bildgebung bei X-Brennstörungen. (IMAGINER)

Fragile X-Syndrom (FXS, OMIM #300624) und Kreatintransportermangel (CTD, #300352) sind die beiden häufigsten Ursachen für x-verknüpfte intellektuelle Behinderung. FXS und CTD beeinflussen hemizygische Männer und mit heterozygoten Frauen mit sehr unterschiedlicher Schwere. Beide neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs) haben einen dramatischen Einfluss auf die Lebensqualität der familiären Lebensqualität und das Gesundheitssystem. Diese Störungen haben gemeinsame klinische Merkmale, einschließlich geistiger Behinderung, autistische Merkmale, Verhaltens- und Stimmungsänderungen und -anfälle. Die Anatomie des Gehirns scheint weitgehend normal zu sein, was darauf hindeutet, dass funktionelle Defizite auf subtile Veränderungen der synaptischen Konnektivität resultieren. Darüber hinaus könnten gemeinsame physiologische Mechanismen im Zusammenhang mit der Gehirnergetik der Pathophysiologie von FXS und CTD übereinstimmen. In der Tat sind FMR1 und SLC6A8 direkt an der Regulation des Metabolismus beteiligt, und der Funktionsverlust beider Gene führt zu einer Störung des mitochondrialen Netzwerks.

Es gibt keine Heilung für diese Störungen und die Wirksamkeitsstudie potenzieller Behandlungen wird durch die Knappheit unvoreingenommener, quantitativer, nicht-invasiver Biomarker zur Überwachung der Gehirnfunktion behindert.

Dies ist ein kritisches Problem, da die häufig verwendete phänotypische Beobachtung von Verhaltensendpunkten zur Bewertung von NDDs wie FXS und CTD für subjektive Verzerrungen sehr anfällig ist. Für erfolgreiche klinische Studien ist die Verfügbarkeit von objektiven Anzeigen von entscheidender Bedeutung, um die therapeutische Reaktion auf neue Medikamente zu bewerten. Es gibt mehrere Techniken zur Visualisierung der Aktivität der neuronalen Schaltung im lebenden Gehirn. Interessanterweise sind FXS und CTD die einzigen zwei NDDs, die auf präklinischer Ebene eine ungewöhnlich große hämodynamische Reaktion auf sensorische Stimulation in funktionellen Bildgebungsstudien von intrinsischen optischen Signalen zeigen.

Ziel dieses Projekts ist es, optische Bildgebungstechniken zu nutzen, um einen messbaren und nicht-invasiven Biomarker der Gehirnfunktion in FXS und CTD zu entwickeln. Da eine Störung des Hirnenergiestoffwechsels ein Haupterkrankungsmechanismus ist, der diese Störungen verbindet, stellten wir die Hypothese auf, dass die Bewertung des Gehirnblutflusses und des Sauerstoffverbrauchs eine empfindliche Anzeige zur Quantifizierung funktioneller Veränderungen von Nervenkreisläufen darstellt.

Die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (FNIRs) ermöglicht die Quantifizierung von Veränderungen von Hämoglobinspezies und den lokalen Blutfluss im Hirnkortex des Menschen und liefert ein indirektes Maß für die neuronale Aktivität. Im klinischen Gerüst ähnelt dieses blutsoxygen-auf-abhängige Signal dem mit funktionellen MRT (fMRI) nachgewiesenen Signal. FNIRS hat jedoch den Vorteil, dass sie völlig nicht invasiv, kostengünstig, tragbar, geräuschlos, mit hoher experimenteller Flexibilität ausgestattet und in laborischen und klinischen Umgebungen leicht zu implementieren sind. Darüber hinaus ist FNIRS gegenüber Bewegungsartefakten toleranter als fMRI, und robuste Methoden zur Bewegungserkennung/Korrektur ermöglichen es, sehr kleine Kinder ohne Beruhigung abzubilden. Diese methodischen Stärken machen FNIRs als herausragende Wahl für die Untersuchung neuronaler Schaltkreise in klinisch relevanten Populationen zu den sehr niedrigen Kosten. Obwohl FNIRs vor fast 40 Jahren in die klinische Versorgung eingeführt wurden, erlangte sie in der Untersuchung der Gehirnentwicklung und der NDDs erst kürzlich große Beliebtheit. Bisher wurde FNIRS jedoch hauptsächlich zur Untersuchung der typischen Reifung der Sprachwahrnehmung und der Sprache, der sensorischen und motorischen Funktionen, der sozialen Kommunikation und Interaktion, der Objekt- und Handlungsverarbeitung bei Kleinkindern und Kindern verwendet.

In diesem Vorschlag nehmen die Forscher an, dass durch die Kombination der oben genannten Stärken von FNIRs mit der klinischen Untersuchung mehrerer kognitiver und motorischer Parameter einzigartige "FNIRS-Signaturen" für FXS und CTD als Gehirnbiomarker für die Diagnose und die Bewertung der Behandlung von Behandlungen definiert werden. Da die Messung der visuellen Reaktionen als quantitative Methode zur Bewertung der Gehirnfunktion bei NDDs eingeführt wurde, testen die Forscher den Wert visuell hervorgerufener FNIRS-Signale bei der Klassifizierung von Patienten und der Vorhersage der Schwere der Symptome in der klinischen Population von FXS und CTD. Vorläufige Daten in den Mausmodellen von CTD und FXS legen stark nahe, dass visuelle hämodynamische Reaktionen (VHDR) im okzipitalen Kortex von mutierten Tieren deutlich verändert werden. Darüber hinaus werden die Ermittler ein standardisiertes Verfahren mit einem hohen Unterhaltungswert verwenden, um VHDR in der okzipitalen Kortex von Kindern zu messen.