Optisk billeddannelse i X-bundne lidelser. (IMAGINER)

Fragile X-syndrom (FXS, OMIM #300624) og Creatine Transporter-mangel (CTD, #300352) er de to mest almindelige årsager til X-bundet intellektuel handicap. FXS og CTD påvirker hæmizygote hanner og med meget variabel sværhedsgrad heterozygote hunner. Begge disse neuroudviklingsforstyrrelser (NDD'er) har en dramatisk indflydelse på familiens livskvalitet og sundhedsvæsenet. Disse lidelser deler almindelige kliniske træk, herunder intellektuel handicap, autistiske lignende træk, adfærds- og humørændringer og anfald. Brain -anatomi forekommer stort set normal, hvilket antyder, at funktionelle underskud er resultatet af subtile ændringer i synaptisk forbindelse. Derudover kan almindelige fysiologiske mekanismer relateret til hjerneenergi muligvis være enige om patofysiologien af ​​FXS og CTD. Faktisk er FMR1 og SLC6A8 direkte involveret i reguleringen af ​​metabolismen, og tab af funktion af begge gener fører til en forstyrrelse af det mitokondriske netværk.

Der er ingen kur mod disse lidelser, og effektivitetsundersøgelsen af ​​potentielle behandlinger hindres af knapheden af ​​uvildig, kvantitativ, ikke-invasiv biomarkører til overvågning af hjernefunktion.

Dette er et kritisk problem, da den ofte anvendte fænotype observation af adfærdsmæssige endepunkter for at score NDD'er såsom FXS og CTD er meget tilbøjelig til subjektiv bias. For vellykkede kliniske forsøg er tilgængeligheden af ​​objektive aflæsninger afgørende for at evaluere den terapeutiske respons på nye lægemidler. Der er flere teknikker til at visualisere neurale kredsløbsaktivitet i den levende hjerne. Interessant nok er FXS og CTD de eneste to NDD'er, der på præklinisk niveau viser en unormalt stor hæmodynamisk respons på sensorisk stimulering i funktionelle billeddannelsesundersøgelser af iboende optiske signaler.

Formålet med dette projekt er at udnytte optiske billeddannelsesteknikker til at udtænke en målbar og ikke-invasiv biomarkør for hjernefunktion i FXS og CTD. Da en forstyrrelse af hjernens energimetabolisme er en vigtig sygdomsmekanisme, der forbinder disse lidelser, hypotetiserede vi, at vurderingen af ​​den cerebrale blodgennemstrømning og iltforbrug repræsenterer en følsom aflæsning til kvantificering af funktionelle ændringer af neurale kredsløb.

Funktionel nær-infrarød spektroskopi (FNIR'er) tillader kvantificering af ændringer af hæmoglobinarter og lokal blodgennemstrømning i den cerebrale cortex hos mennesker, hvilket giver et indirekte mål for neuronal aktivitet. I den kliniske ramme ligner dette blod-ilt-niveau-afhængige signal det, der detekteres med funktionel MR (FMRI). Imidlertid har FNIRS fordelen ved at være helt ikke-invasive, lave omkostninger, bærbare, lydløse, udstyret med høj eksperimentel fleksibilitet og let at implementere i både laboratorie- og kliniske omgivelser. Desuden er FNIRS mere tolerante over for bevægelsesartikler end fMRI, og robuste metoder til bevægelsesdetektion/korrektion giver mulighed for at forestille sig meget små børn uden sedation. Disse metodologiske styrker gør FNIR'er som et fremragende valg til at undersøge neurale kredsløb i klinisk relevante populationer til de meget lave omkostninger. Selvom de blev introduceret i den kliniske pleje for næsten 40 år siden, fik FNIR'er meget popularitet i studiet af hjerneudvikling og NDD'er for nylig. Til dato er FNIR'er imidlertid primært blevet brugt til at undersøge den typiske modning af taleopfattelse og sprog, sensoriske og motoriske funktioner, social kommunikation og interaktion, objekt og handlingsbehandling hos småbørn og børn.

I dette forslag antager efterforskerne, at ved at kombinere de ovennævnte styrker af FNIR'er til den kliniske undersøgelse af adskillige kognitive og motoriske parametre, kan efterforskerne definere unikke "FNIRS-underskrifter" for FXS og CTD som hjernebiomarkører til diagnose og vurdering af behandlingsudtag. Da måling af visuelle responser er blevet indført som en kvantitativ metode til vurdering af hjernefunktion i NDD'er, vil efterforskerne teste værdien af ​​visuelt fremkaldte FNIRS-signaler til klassificering af patienter og forudsige symptomens sværhedsgrad i FXS og CTD klinisk population. Foreløbige data i musemodellerne af CTD og FXS antyder kraftigt, at visuelle hæmodynamiske responser (VHDR) ændres markant i den occipital cortex af mutante dyr. Morever vil efterforskerne bruge en standardiseret procedure med høj underholdende værdi til at måle VHDR i den occipital cortex af børn.