Optické zobrazování u poruch vázaných na X. (IMAGINER)

Syndrom křehkého X (FXS, OMIM #300624) a nedostatek transportéru kreatinu (CTD, #300352) jsou dvě nejčastější příčiny intelektuálního postižení spojeného s X. FXS a CTD ovlivňují hemizygové muže a s vysoce variabilními heterozygotními ženami. Obě tyto neurodevelopmentální poruchy (NDD) mají dramatický dopad na rodinnou kvalitu života a systém zdravotní péče. Tyto poruchy sdílejí běžné klinické vlastnosti, včetně intelektuálního postižení, autistických rysů, změn chování a nálad a záchvatů. Anatomie mozku se zdá být do značné míry normální, což naznačuje, že funkční deficity jsou výsledkem jemných změn synaptické konektivity. Kromě toho by běžné fyziologické mechanismy související s mozkovou energií mohly souhlasit s patofyziologií FXS a CTD. Ve skutečnosti jsou FMR1 a SLC6A8 přímo zapojeny do regulace metabolismu a ztráta funkce obou genů vede k narušení mitochondriální sítě.

Neexistuje žádný lék na tyto poruchy a studii účinnosti potenciálních ošetření brání nedostatku nezaujatých, kvantitativních, neinvazivních biomarkerů pro monitorování funkce mozku.

To je kritický problém, protože často používané fenotypové pozorování koncových bodů chování k skóre NDD, jako jsou FX a CTD, je vysoce náchylné k subjektivnímu zaujatosti. Pro úspěšné klinické studie je dostupnost objektivních odečtů zásadní pro vyhodnocení terapeutické reakce na nové léky. Existuje více technik pro vizualizaci aktivity nervového obvodu v živém mozku. Je zajímavé, že FXS a CTD jsou jediné dva NDD, které na předklinické úrovni vykazují abnormálně velkou hemodynamickou odpověď na senzorickou stimulaci ve funkčních zobrazovacích studiích vnitřních optických signálů.

Cílem tohoto projektu je využít techniky optického zobrazování k vymyslení měřitelného a neinvazivního biomarkeru funkce mozku ve FX a CTD. Vzhledem k tomu, že narušení metabolismu energie mozku je hlavním mechanismem onemocnění spojující tyto poruchy, předpokládali jsme, že hodnocení průtoku krve a spotřeby kyslíku představuje citlivé čtení pro kvantifikaci funkčních změn nervových obvodů.

Funkční téměř infračervená spektroskopie (FNIRS) umožňuje kvantifikaci změn druhu hemoglobinu a lokální průtok krve v mozkové kůře lidí, což poskytuje nepřímou míru neuronální aktivity. V klinickém rámci je tento signál závislý na úrovni krve-kyslíku podobný signálu detekovaným s funkční MRI (fMRI). FNIRS však má tu výhodu, že jsou zcela neinvazivní, levné, přenosné, bezmocné, obdařené vysokou experimentální flexibilitou a snadno se implementovatelné v laboratorním i klinickém prostředí. Kromě toho jsou FNIRS tolerantnější vůči pohybovým artefaktům než fMRI a robustní metody pro detekci/korekci pohybu umožňují zobrazovat velmi malé děti bez sedace. Tyto metodologické síly činí FNIRS jako vynikající volbu pro zkoumání nervových obvodů v klinicky relevantních populacích za velmi nízké náklady. Přestože jsou do klinické péče zavedeny téměř před 40 lety, FNIRS získala velkou popularitu při studiu vývoje mozku a NDD teprve nedávno. K dnešnímu dni se však FNIRS používá především ke zkoumání typického zrání vnímání řeči a jazyka, smyslových a motorických funkcí, sociální komunikace a interakce, zpracování objektů a akcí u batolat a dětí.

V tomto návrhu vyšetřovatelé předpokládají, že kombinací výše uvedených sil FNIR k klinickému studiu několika kognitivních a motorických parametrů mohou vyšetřovatelé definovat jedinečné „podpisy FNIRS“ pro FXS a CTD jako biomarkery mozku pro diagnózu a hodnocení léčby. Vzhledem k tomu, že měření vizuálních odpovědí bylo zavedeno jako kvantitativní metoda k posouzení mozkové funkce v NDD, vyšetřovatelé testují hodnotu vizuálně vyvolaných signálů FNIRS při klasifikaci pacientů a předpovídá závažnost symptomů v klinické populaci FXS a CTD. Předběžné údaje v myších modelech CTD a FXS silně naznačují, že vizuální hemodynamické reakce (VHDR) jsou výrazně změněny v týlní kůře mutantních zvířat. Vyšetřovatelé budou více používat standardizovaný postup s vysokou zábavnou hodnotou k měření VHDR v týlní kůře dětí.