修正された天然サイクルの凍結胚移植サイクルで黄体サポートが必要ですか

目的：このRCTの目的は、黄体サポートの使用が修正された天然サイクル凍結胚移植（FET）治療の結果を改善するかどうかを評価することです。

背景：プロゲステロンがなければ妊娠はありません。 排卵後、卵胞の内分泌機能が変化し、エストラジオールに取って代わるプロゲステロンがその主要な分泌産物になります。 卵胞相では、成長する卵胞によって分泌されるエストラジオールの増加量が子宮内膜を蓄積しますが、黄体の主な生成物である黄体期のプロゲステロンでは、子宮内膜を移植のために準備します。 このプロセスは、脱落化と呼ばれます。 移植が発生した場合、栄養層によって分泌されるヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）は、corpus luteumの機能を維持します。 この継続的な活動は、ホルモン分泌活性が胎盤（ルテオプレセンタルシフト）とコーパスルテウムの回帰によって引き継がれる場合、妊娠の7〜9週目まで維持する必要があります。

in vitro受精（IVF）中に、ゴナドトロピンは多粘液の発達を誘導するために使用され、したがって卵母細胞の回収（「排卵」）に続いて複数のcorpora luteaが形成されます。 同時に、一部は刺激中に到達した超生理学的ステロイドレベルのせいで、検索中に顆粒膜細胞腫瘤の除去に部分的に到達したため、これらのコポラ液の活動は不十分であり、主にプロゲステロンの形では、成功を達成するために必要です。

胚の凍結保存は、最初の成功IVF治療の直後に利用可能になりました。 一部のIVF治療では、凍結保存が選択的に計画されていますが、他の場合は余剰胚が凍結されています。 現在利用可能なガラス化技術の結果として、解凍時に100％近くの生存が予想されます。

凍結胚は、異なるプロトコルに従って転送できます。

1. True Natural Cycle FET（TNC-FET）：これらの場合、自発的な卵胞の成長の後に自発的な排卵が続き、胚移植（ET）のタイミングは、自発的な黄体形成ホルモン（LH）サージに従ってタイミングされます
2. 修正された自然サイクルFET（MNC-FET）：これらの場合、卵胞の成長は自発的ですが、卵胞が成熟し、ETがトリガー注射のタイミングに達するとすぐにHCG注射により排卵が誘導されます
3. 刺激サイクルFET（SNC FET）：これらの場合、卵胞の成長は経口剤またはゴナドトロピンによって誘導され、鉛卵胞が成熟度に達すると排卵を誘発するためにHCG注射が与えられ、ETはトリガー注射にタイミングを合わせます。
4. 人工、ホルモン補充サイクル（HRTフェット）：これらの場合、卵巣は活性ではありませんが、エストラジオールが子宮内膜を蓄積するために与えられ、適切な厚さに達すると、利用可能な証拠に従って移植に備えるためにプロゲステロンが追加されます。 多くのクリニックは、胚移植の柔軟なスケジューリングを可能にするため、HRTサイクルを好みます。 しかし、最近の出版物は、HRTサイクルで考えられた妊娠中の高血圧合併症の発生率が高いことを報告しています。 この観察結果は、自然なサイクルFET治療に再び焦点を合わせるようにシフトしました。

MNC、TNC、およびSNC FETサイクルの共通のテーマは、コーパスの黄体が形成され、その活性が超生理学的ステロイドレベルと卵母細胞の回収によっても損なわれないことです。 それにもかかわらず、ほとんどの診療所では、新鮮なIVF-ETと同様に、黄体のサポートもFETサイクルで投与されます。 ただし、NCフェットサイクルでの黄体サポートの利点は疑わしいです。 さまざまなグループが、NCフェットサイクルのさまざまなタイプでの黄体サポートの潜在的な利点を研究しています。

1つの研究では、出生の可能性が減少したことが示されています（25.7％ vs 41.1％）血清プロゲステロンレベルが10 ng/mL未満のTNC FETサイクルで。 400個近くのFETサイクルの結果に基づいた別の研究は、黄体サポートで利益を見つけることができませんでした。 ただし、さまざまな種類のFETサイクルの結果に基づいて、血清プロゲステロンレベルが7.8 ng/ml未満の場合、生後出生率が低いことが観察されました。 最後に、血清プロゲステロンレベルが20.3 ng/mLを超えた場合、彼らはまた、最適ではない結果を観察しました。 最後に、別のグループでは、RCTで黄体サポートを使用していない妊娠中および非妊娠の参加者のプロゲステロンレベルに違いは見られませんでした。 彼らはまた、妊娠中の女性と妊娠していない女性を区別できるプロゲステロンレベルを特定することができませんでした。

いくつかのRCTは、黄体支援の潜在的な利点を評価しました。 1つの研究グループは、MNC FETのRCTで女性を黄体支援と黄体サポートに無作為に割り当てました。 臨床妊娠、流産、および出生率は2つのグループで類似していた。 同様の設計の研究で、別のグループは、MNCフェットサイクルでの黄体サポートによる臨床転帰の改善を示すこともできませんでした。 しかし、TNC-FETの2つのより大きなRCTは、黄体支持により臨床転帰の改善を報告しています。 メタ分析は、矛盾する結果を報告しています。 TNCフェットでの黄体サポートにより、出生率が改善されたが、MNC FETサイクルでは利点がないことが示されています。 Whiel他の2つのメタ分析では、プロゲステロンサポートを伴うサイクルで臨床的妊娠率が高いことがわかりました。 要約すると、文献はMNCフェットサイクルでの黄体支援の利点に矛盾していると結論付け、高血清プロゲステロンレベルの潜在的な悪影響についてさえ議論していると結論付けることができます。

上記に基づいて、MNC FET治療には黄体サポートが必要かどうかという疑問が生じますか？ 研究プロトコル：この質問に答えるために、調査員は将来の多施設無作為化パイロット研究を実施することを計画しています。

The investigators plan to enroll women between the ages of 18-40 (at the time of vitrification) who have at least one good morphology blastocyst (BC) frozen (morphology 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB using the Gardner classification) and who plan to undergo単一の冷凍溶融胚盤胞転移。 さらに、次の包含基準が適用されます。

• ガラス化時の18〜40歳
• 少なくとも1つの良質のBCフローズン
• 計画された1 BC ET
• <3以前のETSに失敗しました
• 21〜35日間のサイクル長
• ボディマス指数（BMI）：18-35 kg/m2
• 子宮鏡検査、ヒステロン - サルピンポグラム、サリナソノヒスターグラムに基づく無傷の子宮腔
• 参加に同意します

次の除外基準が適用されます。

• ガラス化時の40歳以上の18歳未満
• BMI：<18 kg/m2または> 35 kg/m2
• 1つ以上の胚の計画ET
• 不規則なサイクル（<21または> 35日）
• MNC-FET以外のプロトコルの使用
• 優れた形態胚盤胞の欠如
• 自発的な卵胞の発達の証拠はありません（サイクルの20日目までに支配的な（> 17 mm）卵胞）
• 再発流産の既往歴のある患者
• ハイドロサルピンクの存在
• 不規則な子宮空洞
• HIV、B型肝炎またはcの陽性検査
• 同意不足
• HCGまたは膣プロゲステロンの使用に対する禁忌
• 血液シンナーの使用（アスピリン、低分子量ヘパリン）

治療プロトコル：

• FETサイクルの開始前に（最初の毛包骨測定で最新）、情報に基づいた同意が得られます
• 最初の超音波は、サイクルの9〜12日目の間にスケジュールされます。卵胞が十分に大きくない場合、または子宮内膜が薄い場合（<7 mm）場合、スキャンは2〜3日で繰り返されます。
• 最後の超音波の時点での血清プロゲステロン測定。 値が> 1.5 ng/mLの場合、サイクルはキャンセルされます。 プロゲステロンレベルが<1.5 ng/mLで、卵胞が直径HCG（250 mcg組換えHCG、オビトレル）で少なくとも17 mmに達した場合、夕方（午後7時から10時）に投与されます
• トリガー注射の5〜6日後、計画されたFETのAMの最新で、血清プロゲステロンが再び測定されます。 値が10 ng/ml（31.8 nmol/L）膣輪の支持を開始する場合、ETを進める間、患者はRCTから脱落します。 これらの場合、研究者は、移動前にプロゲステロンレベルが低い場合に臨床効果を維持することが示されているため、「プロゲステロン救助」を適用します。

• プロゲステロンレベルを> 10 ng/mL（31.8 nmol/L）に持っている人は、FET（RHCG + 7）の日に次の3つのグループのいずれかにランダム化されます。

  1. 黄体のサポートはありません
  2. ETの日から始まる2x200 mg膣プロゲステロン黄尿路支持体（ユトロゲスタン）
  3. 2x200 mg膣プロゲステロン黄体支持（ユトロゲスタン）ET + 125 mcg rhcg s.c.の日から始まります。 （1/2 AMP Ovitrelle）ETおよび62.5 MCG RHCG S.C. （1/4 AMP OVITRELLE）4日後。 非常に限られたデータに基づいて、高黄体位相プロゲステロンレベルの潜在的なマイナス効果が上昇しました。 高いプロゲステロンは、負のフィードバックを介して下垂体LH放出を低下させ、黄体不足を引き起こし、最終的に臨床的成功の減少の原因となる可能性があると推定できます。 この場合、ETの日と4日後に投与されたHCGの追加の少量の投与量は、コーパスluteumを「救助」することができました。 これは、第3グループでの追加のHCG使用の合理的なものです。
• ET血清プロゲステロンが測定されてから6〜8日後
• ET血清ベータHCGとプロゲステロンが測定されてから12〜13日後に移植を確認する
• 3 +/- 0.5週間後、膣の超音波が臨床的妊娠をチェックするために行われます
• 妊娠を評価するために、妊娠の10〜12週目（一次産科医師による）で繰り返し超音波が行われます
• 妊娠の完了時に、結果パラメーター（潜在的な高血圧合併症[妊娠高血圧、前ec骨、子lamp症、子lamp症]、出産時の妊娠年齢、出生量、APGARスコア）ランダム化：コンピューター生成ランダム化リスト（www.randomizer.org）に従ってランダム化が行われます。 準備されたリストには、すべてのサブインシガンがオンラインでアクセスできます。 インフォームドコンセントに署名し、トリガーHCGインジェクションに到達する参加者は、ランダム化リストに次の治療オプションが割り当てられます。

盲検化：参加者も捜査官も、割り当てのために盲目にされることはありません。

プラセボ：この研究には、プラセボの使用は含まれません。 ドロップアウト：同意フォームに署名してもHCGトリガーデイに到達しない参加者は、研究からドロップアウト（真のドロップアウト）であり、無作為化されません。 無作為化されているが、解凍後に移動するために利用可能な胚がないためにETを持っていない人、または他の理由は治療の意図分析に保持されますが、プロトコル分析では考慮されません。

サンプルサイズの計算：黄体の支持のない予想される妊娠率が何であるか、そしてそれが最初のステップとして黄体の支持を含む治療と比較して異なるかどうかは不明であるため、調査員はパイロット研究を計画しています。 目標は、180人の患者にインフォームドコンセント（腕ごとに60人の潜在的な患者）に署名することです。 参加者の20％は、ETに到達しないと予想されます（卵胞の発達の欠如、ETの日前の他の合併症、解凍後の利用可能な胚はありません）。

データ収集：データは、構造化されたExcelファイルで収集されます。 患者識別パラメーター（名前、ID番号）には、ランダム化番号のみが含まれていません。 ランダム化数に関連付けられた名前は、サブ調査員によって別のファイルで収集され、主任研究者に転送されません。 主任研究者は匿名化されたデータのみを受け取り、匿名のデータセットを組み合わせて統計学者と共有します。 次のパラメーターが収集されます。

• 凍結保存の年齢
• 以前のETSの数
• BMI
• 喫煙（はい - いいえ）
• トリガー前のプロゲステロンレベル（nmol/l）
• サイクルの1日目からのトリガー計算の日
• 最後のスキャン（mm）での子宮内膜の厚さ
• 正確な胚の品質（ガードナースコア）
• ETの容易さ（2つのカテゴリ：簡単対難しい[幼稚園、鎮静、硬いカテーテルの必要性]）
• RHCGトリガーの6〜8日後のプロゲステロンレベル
• ETの12〜13日後のHCGおよびプロゲステロン
• 臨床妊娠（子宮内妊娠嚢;はい - と
• 継続的、10〜12週目の生きた妊娠（はい-NO）
• 生まれつき
• 流産（初期：12週前、12週目の後半）
• 単一と複数の妊娠
• 出産時の妊娠年齢
• 膣と帝王切開の配達
• 出生時体重
• アプガースコア
• 妊娠中の高血圧合併症（はいvsいいえ）

定義：

• 生化学的妊娠：HCG> 10 IU/L。
• 臨床妊娠：子宮内妊娠嚢
• 進行中の妊娠：10〜12週目に心拍付きの胚
• 早期流産：12週前の妊娠損失
• 流産後期：妊娠損失週12〜24
• 出生：妊娠24週後の出産
• 早産：37週前の妊娠前に配達します
• 非常に早産：32週前の妊娠前の配達
• 低出生体重：<2500 g
• 非常に低い出生体重：<1500 g

統計分析：ベースライン人口統計、FET治療関連、および臨床結果は、3つの異なる黄体期管理グループで比較されます。 連続変数は平均+/- SDとして表示され、カテゴリ変数は数とパーセントとして表示されます。 ANOVAおよびMANN-WHITNEY Uテストが分析に使用されます。 サブグループ分析は、トリガーの前にプロゲステロンレベルに基づいて計画されています（31.8-50、50-100、> 100 nmol/l） トリガーの6〜8日後（<31.8、 31.8-50、 50-100、> 100 nmol/l）。 分析は、予防の意図とプロトコルごとにも基づいて実行されます。 異なる治療群の相互の事後比較が実行されます。

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